Exercise induces sex-specific assembly of mitochondrial supercomplexes - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41936053/运动诱导骨骼肌中线粒体超复合体组装发生性别特异性变化。男性在运动强度增加时，复合体III组装成高分子量超复合体的程度提高。女性在运动期间保持高分子量和I+III2超复合体的稳定水平。运动对两性中复合体IV组装成超复合体均无影响。该研究涉及健康年轻受试者进行中等强度和高强度运动训练。
Sustained IL-15 release enhances CAR-T therapy in multiple myeloma via FOXO1 signaling axis activation - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41936184/开发了一种缺氧响应性纳米凝胶（BiA-N-803 NG），用于控释IL-15超级激动剂，并双靶向CD138和TIM-3，以增强多发性骨髓瘤中的CAR-T细胞疗法。该纳米凝胶促进CAR-T细胞扩增、记忆程序化和抗肿瘤功能，转录组学分析发现FOXO1信号激活是关键机制。体内研究显示，CAR-T细胞持久性改善、NK细胞募集增强、免疫抑制细胞浸润减少，并重塑了免疫微环境以提高治疗持续性。
Integrating Multi-Omics and Artificial Intelligence for Personalized Breast Cancer Management: A Guide to Clinicians - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41936855/乳腺癌由于其多样性和全球影响，需要个性化的临床策略。多组学技术（如基因组学和蛋白质组学）与人工智能结合，增强了早期检测和风险评估。人工智能分析复杂的多组学数据，用于精确的风险分层、诊断和个性化治疗计划。应用包括改进乳腺X光分析、预测治疗效果和发现新的生物标志物。挑战包括数据标准化、模型泛化能力以及人工智能在临床整合中的可解释性。本综述指导临床医生整合多组学和人工智能，以提高预后准确性和精准肿瘤学。
GLT8D2-mediated PD-L1 N-glycosylation promotes tumor immune evasion in ovarian cancer peritoneal metastasis - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41936856/GLT8D2是一种糖基转移酶，在转移性卵巢癌中表达上调，并与不良预后和免疫抑制相关。GLT8D2与PD-L1相互作用，介导其在Asn192位点的N-糖基化，增强PD-L1的稳定性，并促进肿瘤细胞迁移和侵袭。PD-L1的N-糖基化导致CD8+ T细胞浸润减少，以及如LAG3和PD-1等耗竭标志物的表达增加，从而促进免疫逃逸。GLT8D2敲低与抗PD-L1疗法联合应用可在体内减少肿瘤转移，表明这是一种潜在的治疗策略。HIF-1α被鉴定为GLT8D2的直接转录激活因子，将缺氧与其表达联系起来。
Neferine Ameliorates Psoriasis through Inducing Oxidative Stress-Mediated Keratinocyte Apoptosis and Suppressing Inflammatory Response via the Keap1-Nrf2 Pathway - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41936920/荷叶碱作为一种天然化合物，通过诱导氧化应激介导的角质形成细胞凋亡和抑制Keap1-Nrf2通路炎症，减轻银屑病症状。在小鼠模型中，荷叶碱缓解了表皮增厚、脾脏肿大和皮肤炎症。该化合物增加了氧化应激，降低了线粒体膜电位，促进了角质形成细胞凋亡，同时降低了炎症细胞因子水平。荷叶碱激活了Keap1-Nrf2通路，导致Nrf2核转位以及抗氧化酶如HO-1和NQO1的上调。用siRNA阻断Nrf2逆转了荷叶碱的抗炎作用，证实了其在介导该化合物治疗效果中的作用。这项研究表明荷叶碱是一种有前景的银屑病小分子治疗药物，提供了多靶点管理该疾病的方法。
A Multicenter, Randomized, Double-blinded, Placebo-Controlled Phase III Trial to Evaluate Efficacy and Safety of Picankibart in Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41937031/在一项针对中国中重度斑块状银屑病患者的Ⅲ期临床试验中，一种名为培安奇巴特的IL-23p19抑制剂，在16周时实现了显著的皮损清除效果。第16周时，200毫克培安奇巴特组80.3%的患者达到PASI 90缓解（银屑病面积和严重程度指数改善90%），而安慰剂组仅为2.0%；同时，93.5%的患者实现了sPGA 0/1（静态医生整体评估为皮损完全清除或几乎清除），安慰剂组为13.1%。与安慰剂相比，培安奇巴特在所有关键次要终点均显示出具有统计学显著意义的改善（p值均小于0.0001）。培安奇巴特以100毫克或200毫克的剂量每12周给药一次，其疗效可持续维持至第52周，且未发现新的安全性问题。本研究为一项仅针对中国患者开展的Ⅲ期试验，未设活性药物对照组，这些被列为研究的局限性。
Datopotamab deruxtecan in patients with untreated, advanced triple-negative breast cancer (TROPION-Breast02): a randomised, open-label, international, phase III trial - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41937088/Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在一项III期试验中与化疗进行了比较，试验对象是不适合接受免疫治疗的未治疗晚期三阴性乳腺癌患者。Dato-DXd显著改善了无进展生存期（中位数10.8个月对比5.6个月）和总生存期（中位数23.7个月对比18.7个月），优于化疗。安全性特征可控，Dato-DXd组与化疗组分别有33%和29%的患者发生≥3级治疗相关不良事件，且未报告治疗相关死亡。
African swine fever virus pE199L, as a mitophagy receptor, suppresses antiviral innate immunity to promote viral replication - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41937559/非洲猪瘟病毒（ASFV）的pE199L蛋白作为线粒体自噬受体，可抑制抗病毒天然免疫并促进病毒复制。pE199L通过其C端疏水结构域定位于线粒体，并通过促进DNM1L/Drp1磷酸化诱导线粒体分裂。它包含三个LC3相互作用区域（LIRs），介导关键免疫适配蛋白TBK1和MAVS的线粒体自噬降解，从而抑制I型干扰素的产生。这一机制代表了一种新的免疫逃避策略，是抗病毒疫苗开发的潜在靶点。
Obesity and Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD): A Literature Review on Pathophysiology and Treatment - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41937581/MASLD是肥胖及全身代谢功能障碍的关键肝脏表现，也是全球慢性肝病的主要病因之一。肥胖驱动机制（如脂肪组织功能障碍、胰岛素抵抗及游离脂肪酸流量增加）促进了肝脏脂肪积累和脂毒性损伤。从脂肪变性发展到脂肪性肝炎、纤维化及肝硬化的疾病进展涉及线粒体/内质网应激、炎症、免疫激活及肠-肝轴功能紊乱。MASLD具有高度异质性，存在不同表型（如瘦型与非瘦型MASLD），受脂肪分布、身体成分及遗传易感性影响。纤维化分期是预测肝脏相关死亡率和全因死亡率的最强指标，凸显了早期识别和风险分层的重要性。治疗策略侧重于上游代谢驱动因素；生活方式干预是基础性措施，但因依从性挑战而效果受限。药物治疗（尤其是基于肠促胰岛素的药物，如GLP-1受体激动剂）及减重手术/内镜操作显示出显著的代谢与肝脏获益。推荐采用表型导向策略，整合代谢风险、肥胖程度、身体成分及纤维化评估，以实现个体化治疗并改善预后。
Trajectories of cognitive decline before and after new-onset dual sensory impairment: findings from two longitudinal studies - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41937619/基线时，DSI组和非DSI组的认知下降年率相似。在出现双重感觉障碍后，与非DSI组相比，DSI组的认知下降加速。两项纵向研究表明，DSI发生后整体认知下降的斜率具有统计显著性：CHARLS β值为-0.098 SD/年，ELSA β值为-0.085 SD/年。新发DSI与事件发生后认知加速下降相关，但事件发生前不相关。
Small Extracellular Vesicles from Neural Cells: Physiological and Pathological Roles, and Potential in Neurodegenerative Therapy - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41937703/小细胞外囊泡（sEVs）在中枢神经系统中介导细胞间通讯，在神经退行性疾病的病理和治疗中扮演双重角色。在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中，sEVs传播致病蛋白和核酸，促进疾病扩散。由于sEVs具有良好的生物相容性、能够穿过脑屏障并具有器官趋向性，它们是用于中枢神经系统药物递送的有前景的纳米载体。神经细胞来源的sEVs（来自神经干细胞、神经元、星形胶质细胞等）可能比间充质干细胞来源的sEVs具有更好的脑靶向能力和治疗效果。该综述涵盖了sEVs在脑稳态中的生理作用、在疾病中的参与以及治疗应用，包括用于增强性能的工程化策略。文中讨论了临床转化面临的关键挑战，并强调sEVs作为一个多功能平台在推进神经纳米医学方面的潜力。
Transthyretin stabilizer therapy increases naturally-occurring antibodies in ATTR cardiomyopathy - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41937704/靶向转甲状腺素蛋白（nAbsTTR）的天然抗体自人类出生起即存在，能以高亲和力结合天然和淀粉样转甲状腺素蛋白。在转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）中，nAbsTTR水平发生改变：与对照组相比，IgG亚型升高而IgM降低。转甲状腺素蛋白稳定剂治疗使ATTR-CM患者的nAbsTTR水平显著提升22%，且这些抗体在体外能抑制转甲状腺素蛋白纤维形成。本研究揭示了ATTR-CM发病机制与治疗中一个未被认识的免疫机制，对治疗策略具有潜在启示意义。
Dual Oscillatory Signatures in Pallidal Circuits Underlie Symptom Complexity in Huntington's Disease Patients - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41937711/亨廷顿病（HD）同时表现为运动过度和运动不足症状，给临床管理带来挑战。在运动过度状态下，苍白球回路中的Theta功率（2-8 Hz）增加，而在运动不足状态下，高beta功率（20-30 Hz）上升，这与症状严重程度相关。这些振荡模式不受自主运动影响，且与帕金森病和肌张力障碍中的模式不同。Theta相干性与间接通路的结构连接性相关，而高beta功率与直接通路的功能连接性相关，反映了HD中的双回路病理机制。Theta振荡定位于后苍白球，并投射至运动皮层区域，为疾病监测和深部脑刺激优化提供了生物标志物。
Association between low-carbohydrate-diet score and osteoporosis in hypertensive patients: a cross-sectional study - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41937721/高低碳水化合物饮食（LCD）得分与高血压成年人骨质疏松症患病几率降低相关。LCD得分每增加一个单位，骨质疏松症风险相应降低2.1%（OR = 0.979）。与LCD得分最低四分位数组相比，最高四分位数组的个体骨质疏松症患病几率显著降低（OR = 0.571）。LCD得分与骨质疏松症风险之间存在线性的反向剂量-反应关系。身体活动能够调节LCD得分与骨质疏松症之间的关联，显示出交互效应。该研究表明，饮食模式，特别是低碳水化合物饮食，可能在高血压人群的骨骼健康中发挥作用。
Biallelic variants in FAT3 cause axonal neuropathy with multisystem neurodevelopmental features - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41937739/双等位基因FAT3变异与遗传性轴索性神经病变相关，在3,315名遗传性周围神经病变患者中，影响了三名无亲缘关系的日本患者。患者表现为进行性远端肌肉无力、颅神经受累（如舌肌萎缩、构音障碍），其中两名患者因呼吸肌麻痹需要呼吸机支持。一名患者出现其他特征，包括中枢髓鞘形成不良、自主神经功能障碍，以及先天性脊柱侧凸和肠假性梗阻等发育异常。已识别的FAT3变异极为罕见，影响保守残基，与疾病共分离，并预测会损害结构域稳定性。果蝇和小鼠模型的功能研究证实了FAT3的作用，其敲低导致运动缺陷、寿命缩短和运动神经元分支异常，敲除则引起轴突变性和中枢神经系统异常。FAT3被确立为常染色体隐性遗传轴索性神经病变的新致病基因，与一种多系统神经发育障碍相关，该障碍伴有运动神经元变性和全身性异常。
Proton-activated chloride channel 1 is essential for innate host defense against bacterial sepsis - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41941636/质子激活氯离子通道1（PACC1）在单核吞噬细胞中富集，并受炎症刺激调节。PACC1基因敲除小鼠的髓系细胞中酸化吞噬溶酶体形成受损，影响细菌清除。在大肠杆菌脓毒症模型中，PACC1缺失导致细菌负荷增加、炎症加剧和致死率升高。PACC1在LPS诱导的内毒素血症中并非生存必需，表明其作用依赖于吞噬功能。髓系特异性删除PACC1会损害脓毒症生存，但不影响内毒素血症反应。
Hyperactive Rac converts sublethal to lethal trogocytosis in vivo - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41941643/高活性RacG12V导致果蝇卵巢边缘细胞从亚致命性转变为致死性胞噬（trogocytosis），进而引发对保育细胞的同类相食行为。研究人员设计出Rac增强型嵌合抗原受体巨噬细胞（RaceCAR-Ms），通过模拟该机制实现对癌细胞的强效吞噬杀伤。高活性RacG12V表达的边缘细胞产生更大吞噬范围，触发细胞快速萎缩、核损伤、半胱天冬酶（caspase）活化和生殖细胞死亡，并随保育细胞合胞体扩散。亚致命性和致死性胞噬均依赖Rac及吞噬受体Draper，但增强Draper表达或JNK活性亦可独立于Rac引发生殖细胞死亡。克隆分析表明，含RacG12V的小规模卵泡细胞群即可诱导邻近细胞激活caspase，而更大克隆体才能杀伤生殖细胞，这揭示了少数高活性细胞如何摧毁更大体量的组织。
First-in-Human Study of IL15-Activated Cytokine-Induced Killer Cells After Allogeneic HCT Shows Durable Remission and Serotherapy-Associated Immune Reconstitution in Leukemia - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41941697/首次人体研究评估了供体来源的IL15激活细胞因子诱导杀伤细胞（IL15-CIK）在异基因造血细胞移植（HCT）后高风险白血病患者中的可行性、安全性和有效性。这项I/II期试验纳入了53名成人和儿科患者，他们在移植后接受了IL15-CIK单药治疗，治疗被归类为巩固治疗、抢先治疗或挽救治疗，大多数输注遵循了可调整的剂量递增方案。不良事件主要为轻度；急性移植物抗宿主病有发生，但未观察到广泛的慢性GVHD或治疗相关死亡率。在抢先治疗设置中疾病清除率最高达74%，巩固治疗的五年总生存率最高（71%）。多变量分析显示较低的复发率与Campath血清疗法相关，髓系恶性肿瘤的总生存率更优，而疾病晚期疗效降低，突出了疾病负担和血清疗法对结果的影响。IL15-CIK疗法可行且安全，显示出有希望的预防复发活性，其效果取决于治疗开始时的疾病负担，支持对移植后免疫治疗进行优化患者选择。
Molecular mechanisms of DBDPE-induced spermatogenic disorder: A network toxicology, machine learning, and in vivo experimental validation - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41941847/DBDPE是一种新型溴化阻燃剂，具有高度持久性和生物累积性，于2025年被列为高度关注物质。利用网络毒理学和机器学习方法，确定了33个重叠基因，这些基因将DBDPE与非梗阻性无精子症联系起来，并涉及HIF-1信号通路和缝隙连接通路。五个核心基因（PRKACG、WDR5、AURKC、PFKP、ASGR1）被优先确定，在非梗阻性无精子症中表达下调，分子对接实验证实它们与DBDPE稳定结合。体内实验表明，DBDPE暴露会破坏睾丸结构，降低精子浓度和活力，并减少五个核心蛋白的表达。该研究提出了一个不良结局通路框架来描述DBDPE诱导的生精障碍，并强调了其生殖毒性。
ASO therapy rescues NOTCH2NLC GGC repeat expansion-induced genomic damage, 3D chromatin structural abnormalities, and senescence - PubMed5 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41942455/ASO疗法减少神经元核内包涵体病模型中的polyG蛋白聚集，并减轻衰老相关缺陷。NOTCH2NLC中扩展的GGC重复序列产生polyG蛋白并聚集，导致核磷蛋白错误定位和纤维蛋白下调，破坏核糖体稳态。PolyG聚集导致染色质结构蛋白CTCF和RAD21下调，从而损害染色质组织并引起全基因组结构变化。病理变化包括DNA损伤增加和细胞衰老，这些可通过恢复CTCF/RAD21表达或使用靶向GGC的反义寡核苷酸来缓解。这些发现阐明了疾病发病机制，并为使用反义寡核苷酸的靶向治疗提供了概念验证。