The Crohn's disease-related RNF123 prevents NLRP3 inflammasome assembly by catalyzing unanchored K63-linked ubiquitination on NEK7 - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41719337/RNF123-R854H SNP与克罗恩病相关，通过NLRP3依赖性途径加重结肠炎。RNF123缺陷会加剧结肠炎、内毒素血症和腹膜炎等炎症状态，但通过NLRP3增强细菌防御能力。RNF123通过催化NEK7上非锚定的K63连接泛素化来调节NLRP3炎症小体，从而阻止NLRP3炎症小体组装。NEK7捕获的非锚定K63-多聚泛素链作为制动器，限制NLRP3炎症小体的过度激活，维持免疫稳态。该研究为NLRP3炎症小体的调控及其在炎症性疾病中的作用提供了新见解。
Systematic analysis of functional genetic and epigenetic variants in colorectal cancer - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41719390/利用SNP-STARR-seq和Methyl-STARR-seq技术对结直肠癌（CRC）进行遗传与表观遗传变异的系统性分析在原发性CRC细胞中发现922个影响增强子活性的SNP位点和487个含CpG的调控元件鉴定出3136个具有转移特异性调控效应的SNP位点和3008个甲基化敏感元件通过多组学整合将变异位点与靶基因关联，并经CRISPR编辑验证发现两个CRC特异性高甲基化位点（cg08640619和cg25982657）作为早期诊断标志物（AUC > 0.96）cg08640619位点的高甲基化破坏RUNX2结合，抑制KIRREL1和ETV3基因表达为CRC易感机制研究和诊断/治疗靶点开发提供新见解
Single-cell epigenetic profiling reveals a tumor-intrinsic interferon response program in ccRCC tied to poor prognosis and BAP1 loss - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41719400/单细胞ATAC测序分析揭示了ccRCC中与不良预后和BAP1缺失相关的干扰素应答程序BAP1突变通过潜在的内源性逆转录病毒失调触发肿瘤固有干扰素应答干扰素应答程序与肿瘤微环境中炎症特征和免疫逃逸相关研究提示肿瘤固有干扰素信号是肾癌BAP1相关侵袭性的驱动因素免疫逃逸通路被强调为潜在治疗靶点
Age- and sex-specific muscle health cut-offs improve prognostic accuracy in older patients with heart failure: a secondary analysis of a nationwide, multicenter cohort registry - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41719426/年龄和性别特异性肌肉健康临界值可提高老年心衰患者预后评估准确性研究分析了来自全国多中心队列登记的9693名≥65岁患者评估五项肌肉健康指标：上臂/小腿围度、握力、步速及简易体能测试年龄性别特异性临界值与1年全因死亡率显著相关（校正风险比：1.44-3.25）该标准优于亚洲肌少症工作组(2019)的固定标准模型拟合度、重分类和判别能力改善显著（赤池信息量准则：8.1-119.4）个体化方法有助于实现精准风险分层和个性化老年心衰护理
Axitinib and Long-Acting Octreotide in Advanced Extrapancreatic Neuroendocrine Tumors: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Clinical Trial (AXINET, GETNE 1107) - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41719493/阿西替尼联合长效奥曲肽在AXINET III期试验（GETNE 1107）中评估用于晚期胰腺外神经内分泌肿瘤（epNETs）的治疗效果。该研究采用随机双盲、安慰剂对照设计，纳入256例不可切除/转移性G1-2级epNETs患者。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），阿西替尼组中位PFS为17.2个月，安慰剂组为13.1个月。盲态独立中心审查（BICR）显示阿西替尼组中位PFS为16.6个月，安慰剂组为9.9个月（风险比0.71，P=0.017）。阿西替尼组的客观缓解率（ORR）显著更高（研究者评估：17.5% vs 4.6%；BICR评估：12.8% vs 3.2%）。常见≥3级毒性包括高血压（24.0% vs 9.2%）和腹泻（13.6% vs 1.5%）。阿西替尼虽通过BICR评估改善了PFS并提高ORR，但未达到研究者评估PFS的主要终点。
Neuroimaging Biomarkers of Disease Progression and Cognitive Change in Patients With Retinal Vasculopathy With Cerebral Leukoencephalopathy - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41719494/该研究聚焦于伴脑白质病变和全身表现的视网膜血管病（RVCL-S），这是一种单基因、年龄相关的脑小血管病（cSVD），可导致血管性痴呆、视力丧失和早逝。研究者通过前瞻性队列的神经影像学和认知终点指标，考察了RVCL-S自然进展史，并提出假设：脑血流量（CBF）和氧摄取分数（OEF）与疾病进展相关。对23-68岁间的25名参与者进行了中位2.2年的连续脑部MRI和认知测试，追踪神经影像与认知功能变化。关键发现包括白质高信号（WMH）体积显著进展（+31.3%/年）及认知功能（特别是处理速度DSST、自由回忆和类别流畅性）的下降。仅OEF（而非CBF）与WMH增长及白质微结构改变独立相关，提示组织缺氧-缺血在RVCL-S病理机制中的作用。研究表明脑OEF可作为RVCL-S及其他cSVD的预测性生物标志物，有助于患者风险分层。
Outcome Predictors in Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Associated With Multiple Sclerosis Treatments: A Multicenter Cohort Study - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41719500/JC病毒（JCV）再激活导致进行性多灶性脑白质病（PML）是多发性硬化（MS）患者接受疾病修饰治疗（DMTs）的并发症。那他珠单抗（NTZ）最常与PML相关，但S1P受体调节剂、富马酸二甲酯（DMF）和奥瑞珠单抗也可能引发该病。该研究分析了来自42个中心（2009-2022年）的94例伴有JCV相关病理的MS患者。较高的PML前残疾程度、脑脊液JCV病毒载量升高及发病时有症状表现是预后不良的预测因素。PML-IRIS（免疫重建炎症综合征）与较好预后相关，而血浆置换和皮质类固醇使用未显示负面影响。12个月生存率达91.5%，中位改良Rankin量表（mRS）评分为3分。
Impact of vitamin D supplementation on all-cause mortality: Randomized trials revisited - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41719624/维生素D不足与缺乏与更高的全因死亡率相关。在维生素D充足人群中进行的大型试验（VITAL和D-Health）显示补充维生素D无死亡率获益。利用英国生物银行数据模拟的试验评估了维生素D补充对不足/缺乏人群的效果。在与原始试验25(OH)D分布匹配的模拟试验中未发现显著效果。在维生素D不足人群（风险比0.85, 0.81）或缺乏人群（风险比0.79, 0.75）中预期会有显著死亡率下降。维生素D补充可能对不足/缺乏人群具有显著死亡率益处，但对充足人群无效。
Stabilin-1+ lipid-associated macrophages promote lung adenocarcinoma liver metastasis and osimertinib resistance through impairing macrophage phagocytosis via SIRPα-CD47 axis - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41719890/STAB1+脂质相关巨噬细胞促进肺腺癌（LUAD）肝转移和奥希替尼耐药STAB1+脂质相关巨噬细胞通过SIRPα-CD47'别吃我'信号轴削弱巨噬细胞吞噬功能肝转移性LUAD细胞分泌的CXCL12趋化因子招募单核细胞，使其分化为STAB1+脂质相关巨噬细胞STAB1过表达上调SIRPα-CD47，降低巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬能力抑制STAB1+脂质相关巨噬细胞可缓解LUAD模型中的奥希替尼耐药和肝转移
Convergent molecular pathways to inherited Parkinson's disease - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41719940/致病性LRRK2变体会增强激酶活性，而GBA1变体会降低溶酶体葡萄糖脑苷脂酶活性，这两种变异均与帕金森病相关。LRRK2通过磷酸化Rab GTP酶，经磷酸化特异性效应器影响细胞病理过程。LRRK2的功能包括促进溶酶体相关细胞器的胞吐作用，以及调控神经元和星形胶质细胞中初级纤毛的形成。初级纤毛缺失或GBA1功能缺陷会损害Hedgehog信号通路，导致多巴胺神经元神经保护因子减少。在突变小鼠模型中，LRRK2抑制剂能恢复纤毛结构和神经保护因子生成，显示出治疗潜力。
Homoplantaginin ameliorates osteoarthritis by activating Sirt3/PINK1/Parkin signaling to promote mitophagy and attenuate inflammation in chondrocytes - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41720004/高车前素（Homo）通过激活Sirt3/PINK1/Parkin信号通路，显示出治疗骨关节炎（OA）的潜力。高车前素能减少软骨降解、改善细胞外基质代谢并增强软骨细胞活力。研究发现Sirt3是高车前素的直接作用靶点，可促进线粒体自噬并恢复线粒体功能。体内实验（ACLT小鼠模型）和体外实验（LPS诱导的软骨细胞模型）均证实了高车前素的治疗效果。转录组学与分子分析表明，线粒体自噬是高车前素治疗骨关节炎核心作用机制。
Kakkalide promotes spinal cord injury repair by regulating microglial M2 polarization via mitophagy - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41720005/卡卡里苷（一种天然异黄酮）通过线粒体自噬调控小胶质细胞M2极化，促进脊髓损伤修复研究发现卡卡里苷可减轻脊髓损伤小鼠的继发性炎症并改善运动功能恢复体外实验表明卡卡里苷能将小胶质细胞从促炎性M1表型转化为抗炎性M2表型机制上，卡卡里苷激活BNIP3/NIX依赖性线粒体自噬，恢复线粒体稳态并减少活性氧积累Sirtuin 3（SIRT3）被确认为卡卡里苷的直接作用靶点，是其神经保护效应的关键介质使用3-TYP抑制SIRT3会消除卡卡里苷的治疗效果，证实SIRT3-线粒体自噬轴是重要治疗靶点
Calcium signaling in plants: Universal and unique paradigms - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41720071/钙离子（Ca²⁺）是植物响应生物与非生物胁迫的核心元素Ca²⁺信号传导依赖通道蛋白、转运体和钙结合蛋白共同构建并解读'钙离子密码'研究已揭示植物Ca²⁺信号编码与解码的分子组分、通路及调控网络本综述着重阐述钙信号调控植物生长、繁殖、逆境响应及系统信号传递的机制植物依赖Ca²⁺信号适应环境变化，这一机制在气候变化背景下尤为重要
Striking a nerve: Sensory neurons orchestrate ECM remodeling and immune exclusion in TNBC - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41720072/感觉神经元在三阴性乳腺癌（TNBC）的肿瘤微环境中起关键作用。一个由癌细胞、感觉神经元和癌症相关成纤维细胞组成的信号回路促进了促结缔组织增生（ECM重塑）。这种神经元-成纤维细胞轴通过阻断细胞毒性T细胞导致免疫排斥。研究表明靶向该轴可能成为治疗策略及免疫治疗反应的预测指标。作者声明无利益冲突。
Single-cell profiling of the subgingival bacteria reveals transcriptional heterogeneity and niche-specific programs - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41720093/开发用于分析龈下细菌的单细胞RNA测序框架研究分析了285个物种的133,458个细胞，鉴定出57个核心活跃物种，分为八个功能集群健康相关细菌亚群在牙周炎中减少，显示代谢活动转变关键病原体如齿垢密螺旋体和牙龈卟啉单胞菌呈现物种特异性代谢特征中间普氏菌的蛋白水解亚群在牙周炎中更为普遍研究结果为牙周炎发病机制提供新见解，并展示精准诊断和治疗的潜力
Bi-allelic variants in FSD1L cause a neurodevelopmental disorder overlapping with L1 syndrome - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41720098/FSD1L基因双等位变异会导致一种与L1综合征重叠的神经发育障碍在6个无亲缘关系家庭中鉴定出11例FSD1L致病变异携带者（包括5例胎儿）临床表现谱从严重脑积水、胼胝体发育不全到重度智力障碍、痉挛性四肢瘫痪及癫痫该表型与由L1CAM基因变异引起的L1综合征高度相似小鼠胚胎Fsd1l基因敲除模型重现了患病胎儿中观察到的脑室扩张表型人类发育过程中FSD1L定位于具有连合命运的神经元及投射神经元患者来源iPSC诱导的神经祖细胞存在分化障碍并呈现细胞死亡增加FSD1L在细胞有丝分裂期与微管相互作用，在间期与初级纤毛共定位患者成纤维细胞显示纺锤体异常和纤毛发生减少FSD1L参与神经元分化、轴突导向及神经束形成过程
Becotatug vedotin, MRG003, in previously treated recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: A multicenter, single-arm, phase IIa trial - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41720100/MRG003（贝可塔妥维妥珠单抗）是一种靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC），在复发/转移性鼻咽癌（R/M NPC）的IIa期临床试验中进行了评估。该研究纳入61例患者，中位随访21.9个月，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为42%，疾病控制率（DCR）达81%。中位缓解持续时间（DoR）为8.0个月，无进展生存期（PFS）5.8个月，总生存期（OS）15.8个月（2.3 mg/kg剂量组OS达25.2个月）。在PD-1/L1抑制剂治疗失败且接受过≥2线化疗的患者中，ORR为30%，DCR为76%。39%的患者发生≥3级治疗相关不良事件，未报告治疗相关死亡病例。MRG003在经治R/M NPC患者中显示出显著疗效和可控的安全性。这是首个针对该人群的EGFR靶向ADC长期疗效评估。本研究由乐普生物科技有限公司子公司上海美雅珂生物技术有限公司支持。
Red blood cells serve as a primary glucose sink to improve glucose tolerance at altitude - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41720104/高海拔环境可改善葡萄糖耐量并降低糖尿病风险单纯缺氧即可改善葡萄糖耐量，且效果在恢复正常氧水平后仍可持续数周红细胞(RBCs)在缺氧条件下成为主要的葡萄糖储存库通过放血/输血改变红细胞数量可直接调控血糖水平慢性缺氧使红细胞葡萄糖摄取量增加3倍，GLUT1蛋白丰度提升2倍缺氧使GAPDH从带3蛋白解离，从而增强糖酵解通量和2,3-DPG生成缺氧或缺氧模拟剂(HypoxyStat)能缓解1型和2型糖尿病模型的高血糖症状红细胞被确认为全身葡萄糖代谢的关键调节器
The role of pericytes in homeostasis and cardiovascular disease: A comprehensive review - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41720159/周细胞是血管壁中关键的壁细胞，对维持血管完整性和微循环稳态具有重要作用周细胞功能障碍与多种心血管疾病相关，包括动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、肺动脉高压和缺血性卒中本综述重点阐述周细胞在动脉粥样硬化（斑块新生血管形成和不稳定性）、心肌缺血再灌注损伤（微血管通透性和纤维化）、肺动脉高压（血管重塑）及缺血性卒中（血脑屏障完整性）中的作用研究采用临床前模型和临床样本探索周细胞功能障碍机制及其治疗潜力核心概念包括周细胞表型可塑性、周细胞-内皮细胞互作，以及周细胞亚群异质性的临床意义本综述旨在连接基础研究与临床应用，以改进心血管疾病治疗方案
Immediate or On-Demand Endoscopic Necrosectomy for Necrotizing Pancreatitis: A Randomized Controlled Trial (WONDER-01) - PubMed3 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41720198/该研究比较了坏死性胰腺炎经EUS引导引流后，立即行直接内镜下坏死组织清除术（DEN）与分步治疗法的效果。与分步治疗法相比，立即DEN组实现临床成功的时间更短（29天 vs 44天）。立即DEN组所有患者均接受了DEN治疗，而分步治疗组仅46%需要该操作。两组不良事件发生率相近（24% vs 22%）。在技术成功率和死亡率方面未发现显著差异。立即DEN方案在不增加并发症的前提下缩短了康复时间，但需要实施更多DEN操作。