Tissue Claudin 18.2 levels as a prognostic factor in gastric adenocarcinomas: A retrospective cohort study - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41931336/与正常组织和健康对照组相比，CLDN18.2 水平在胃腺癌组织中显著升高。高 CLDN18.2 水平与幽门螺杆菌感染、肿瘤分化差和转移相关，每升高 1 ng/mL 转移风险增加 4.82 倍。在 1.675 ng/mL 的截断值下，CLDN18.2 对胃腺癌展现出 92.4% 的敏感度和 100% 的特异度，诊断性能良好。Cox 回归分析确定 CLDN18.2 为胃腺癌患者生存结局的独立预后因素。
R-loop disruption triggers irreversible topoisomerase 1-DNA cleavage complex formation during AID-dependent IgH gene diversification - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41931514/R-环结构的破坏导致在AID依赖性抗体基因多样化过程中不可逆的拓扑异构酶1-DNA切割复合物（TOP1-CC）形成。靶向非编码生殖系转录本的反义寡核苷酸（ASOs）可增加DNA切割并减少R-环，从而促进TOP1-CC形成。在体外，RNase H介导的R-环降解增强正超螺旋和双链断裂，即使没有AID也能与TOP1共同作用。敲除Tdp1会抑制类别转换重组，表明积累的TOP1-CC通过替代途径处理以完成CSR。AID介导的R-环中C到U的编辑会产生不稳定的G:U摆动碱基对，使R-环对核内RNases敏感并触发TOP1-CC形成。
Phosphorylation of PfiA modulates Pf4 phage production through PfiA/PfiT stoichiometric reconfiguration in Pseudomonas aeruginosa - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41931616/PfiA的磷酸化改变了PfiAT毒素-抗毒素复合物的化学计量比。磷酸化使复合物从PfiA6PfiT4转变为PfiA2PfiT2，中和了毒素毒性。这一修饰由来自另一前噬菌体Pf6的激酶PfkA/PfkB介导。这一变化使得Pf4噬菌体在铜绿假单胞菌生物膜形成过程中能够快速增殖。该研究揭示了不同前噬菌体间毒素-F抗毒素系统通过翻译后修饰进行交叉通讯的机制。
Selective vulnerability of cerebral vasculature to NOTCH3 variants in small vessel disease and rescue by phosphodiesterase-5 inhibitor - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41931622/NOTCH3基因变异导致CADASIL，这是一种常见的单基因小血管病和血管性痴呆形式，其分子机制尚不清楚，且目前尚无有效治疗方法。人类iPSC模型显示，脑血管平滑肌细胞（VSMCs）对NOTCH3变异具有选择性脆弱性，与外周VSMCs不同，这归因于胚胎起源的差异。CADASIL iPSC来源的脑VSMCs呈现出合成表型，导致细胞外基质积累、细胞粘附受损以及失巢凋亡。这些突变VSMCs的内皮非依赖性一氧化氮信号传导显著受损。磷酸二酯酶5抑制逆转了功能异常，并提高了突变VSMCs的存活率，这为NOTCH3相关的小血管病和血管性痴呆提供了一种潜在的治疗策略。
Nuclear translocation of β-catenin in Wg/Wnt signaling via the IFT-A microtubule-associated complex requires Pasovec/Gid8 proteins - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41931626/Wg/Wnt信号通路在发育、稳态维持及包括癌症在内的疾病中至关重要。β-连环蛋白的核转位由IFT-A/Kinesin2微管复合体介导。Pasovec/Gid8蛋白是核β-连环蛋白定位所必需的，并与IFT140相互作用。Pasovec/Gid8中的CRA结构域通过与RanBPM相互作用实现核定位，并影响β-连环蛋白的转位。CRA结构域的突变可能抑制Wg/Wnt信号通路，这凸显了Pasovec/Gid8作为一种新型调控因子的作用。
Divergent safety profiles of TNF inhibitors in pregnancy: a comprehensive pharmacovigilance analysis of the FAERS database - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932089/本研究利用FAERS数据库（2004-2025年）的7,022份妊娠暴露报告，分析了五种肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）的安全性信号。研究检测到四种TNFi存在显著的泌乳功能障碍安全性信号，其报告比值比范围在21.3至130.3之间。不同药物的风险时序模式存在差异：阿达木单抗和依那西普（胎盘透过率高）的报告率随时间呈上升趋势，而培塞利珠单抗（胎盘透过率极低）则呈现稳定的风险模式。研究结果表明，TNFi在妊娠期和哺乳期的安全性特征可能存在异质性，其分子结构与不良事件模式相关，但由于报告偏倚的存在，解读需保持谨慎。研究最后提出若干假说，建议通过前瞻性研究进行验证，以支持个体化风险评估。
Transcranial temporal interference stimulation targeting the subthalamic region for motor symptoms in Parkinson's disease: a pilot, randomised, double-blind, sham-controlled crossover study - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932202/一项初步、随机、双盲、假刺激对照交叉研究评估了针对丘脑底区经颅时间干扰刺激（TIs）对帕金森病运动症状的效果。30名早中期帕金森病患者接受了单次TIs或主动假刺激治疗，刺激方案基于个体结构性MRI定制。未发生严重不良事件，TIs组（70.0%）与假刺激组（77.8%）不良事件发生率相似，风险差异无统计学意义。TIs组应答率显著高于假刺激组（70%对15%），风险差异达56.3%。与假刺激相比，TIs在所有后刺激时间点（立即、30分钟和60分钟）均显示出更大的MDS-UPDRS-III总分降低。运动迟缓和震颤的改善效果一致，但对强直和轴性体征的影响不显著。TIs具有可行性、耐受性良好，并与短期运动症状改善相关，值得开展更大规模试验以确认其疗效和持久性。
U2AF regulates the translation and localization of nuclear-encoded mitochondrial mRNAs - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932309/U2AF调控核编码线粒体mRNA的翻译及线粒体定位。U2AF异源二聚体在细胞核与细胞质之间穿梭，影响剪接和翻译过程。致癌性U2AF1突变破坏调控机制，改变线粒体结构和蛋白质组，重编程细胞代谢。U2AF的这一功能与骨髓增生异常综合征的代谢变化相关，揭示了一种非经典的线粒体功能。
Chaperonin TRiC bridges radial spokes for folding locally translated proteins to sustain mammalian sperm flagellar motility - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932310/伴侣蛋白TRiC位于哺乳动物精子鞭毛的径向辐条RS1和RS2之间的桶状结构（RRB）中，该结构在体外受精物种中不存在。TRiC在RRB内折叠鞭毛内局部合成的蛋白质以维持运动能力，冷冻电镜和冷冻电子断层扫描显示其处于活跃的、可接受底物的状态，为此提供了支持。哺乳动物鞭毛含有局部蛋白质合成的翻译机制，交联质谱分析鉴定出轴丝蛋白作为潜在的折叠底物。抑制TRiC的ATP酶活性会降低小鼠精子的运动能力，突显了TRiC在维持体内受精动物鞭毛运动中的关键作用。
Transient residence of the repulsive client Shutdown in Yb bodies plays a critical role in Piwi-piRISC biogenesis and maintaining fertility - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932311/Shutdown是一种客户蛋白，短暂聚集在Yb体中，Yb体是在果蝇卵巢体细胞中通过相分离形成的生物分子凝聚体。它通过连接Armitage和Piwi促进Piwi沉积到Yb体中，然后迅速返回细胞质，使Armitage能够将前Piwi-piRISC转移到线粒体进行成熟。Shutdown的酸性N端介导自我排斥，这是其在Yb体中短暂驻留的关键。armitage中的一个点突变（与人类无精症相关的突变相似）会将Shutdown困在Yb体中并阻断Piwi-piRISC的生成，突显了其在生育中的重要作用。
An interactome-based framework for DDB1- and CUL4-associated factor prioritization in targeted protein degradation - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932313/开发了一种基于相互作用组的框架，用于优先排序靶向蛋白质降解中的DCAF家族蛋白。在HEK293T细胞中使用邻近生物素化技术，系统地绘制了DCAF的相互作用体和功能图谱。通过多组学方法确定了模型DCAF蛋白COP1和DCAF3的底物。提出CRL4复合物形成和DCAF自身降解作为DCAF降解活性的指标。为表征DCAF和指导其在治疗性降解策略中的应用提供了资源。
New approach methodologies for drug discovery - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932326/传统的基于动物的药物发现失败率较高，因此采用了以人为中心的新替代方法。在NIH和FDA不断演进的框架支持下，基于干细胞、类器官和计算机模拟的新替代方法在疾病建模、药物设计和功效测试方面取得了进展。进展包括识别治疗候选物、开发先进模型和技术，并在临床前和临床环境中使用新替代方法作为潜在治疗手段。为了确保新替代方法的稳健转化应用，必须解决生物学、技术和监管方面的关键瓶颈。转化和社会因素对于负责任地采用新替代方法至关重要，未来以人为中心的流程将重新定义药物发现。
Intravenous immunoglobulin treatment for long COVID: a case report of clinical and immunological findings - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932347/一名39岁男性患有严重的长新冠症状，包括认知功能障碍和疲劳，接受了高剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗。治疗过程涉及多个周期内的初始和维持IVIG剂量，导致疲劳评分恢复正常、神经认知功能恢复，并在一年内生活质量得到改善。观察到的免疫学变化包括持续倒置的CD4与CD8 T细胞比率，以及CD8+ T细胞-单核细胞复合物、IFNγ/TNF产生、内皮炎症标志物和自身抗体滴度的减少。该病例表明，IVIG可能调节长新冠的病毒感染后免疫失调，值得进一步评估作为特定患者的潜在治疗方法。
Interventions for Increasing Colorectal Cancer Screening Uptake: A Systematic Review and Network Meta-Analysis - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932450/患者导航和邮寄粪便隐血检测工具是最有效的提高结直肠癌筛查接受率的干预措施。教育多媒体和纯提醒干预措施效果一般，而基于选择的干预和结肠镜推广并未显著优于常规护理。在基线接受率较低（<30%）的环境中，邮寄粪便隐血检测工具特别有效，而教育多媒体在基线接受率较高的人群和最近的研究中表现更好。该分析包括76项随机试验，大部分证据的确定性评级为中等至低等。
Metabolic and inflammatory roles of glial cells in neurodegenerative and cerebrovascular diseases - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932503/由小胶质细胞和星形胶质细胞驱动的慢性神经炎症是神经退行性和脑血管疾病的核心。单细胞研究表明神经胶质细胞具有异质性；小胶质细胞转向糖酵解，释放细胞因子和活性氧，而星形胶质细胞则积累毒性脂质，加剧炎症。NF-κB、NLRP3和C3/C3aR等关键通路促进神经胶质细胞激活和有害的反馈循环，胆固醇异常、囊泡通讯及线粒体功能障碍使情况恶化。这篇综述强调了在理解特定情境下相互作用方面的研究空白，并讨论了针对神经胶质细胞代谢和免疫信号通路的治疗方法，以减缓疾病进展。
SERCA2 dysfunction drives vascular calcification via coupling with TSPO-MCU at mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932666/SERCA2功能障碍，以Cys674氧化为标志，在小鼠和慢性肾病患者的钙化动脉中升高。SERCA2功能障碍加剧血管平滑肌细胞中的血管钙化、线粒体损伤和钙超载。其机制涉及MAM（线粒体相关膜）形成增加，TSPO将SERCA2偶联至IP3R1-Grp75-VDAC1-MCU复合物。在SERCA2功能障碍模型中，敲低TSPO减轻钙化，而过表达TSPO则加剧钙化。抑制MCU可减少线粒体钙超载并缓解钙化效应。
Eosinophilic Versus Non-Eosinophilic Acute Exacerbations of COPD and Subsequent Cardiovascular Event - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932679/与嗜酸粒细胞性慢性阻塞性肺疾病急性加重相比，非嗜酸粒细胞性急性加重与一年内主要不良心血管事件风险较低相关。该研究分析了143,517名患者，其中33,761人被归类为嗜酸粒细胞性急性加重（血嗜酸性粒细胞计数≥300/μL），109,756人为非嗜酸粒细胞性急性加重。经过倾向评分匹配后，非嗜酸粒细胞性急性加重相对于嗜酸粒细胞性急性加重的主要不良心血管事件风险比为1.22，表明非嗜酸粒细胞性组风险高出22%。嗜酸粒细胞性急性加重还显示出特定心血管事件风险的降低，如心力衰竭、急性心肌梗死、中风、心律失常，以及更低的全因死亡率。敏感性分析证实了研究结果的稳健性，表明加重期的血嗜酸性粒细胞计数有助于分层评估慢性阻塞性肺疾病患者的长期心血管风险。
Anaphylaxis Guidelines - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932745/对比了2006年至2025年间12项国内外过敏反应指南。强调了方法学框架、诊断标准及治疗方案的演变。共识支持及时使用肾上腺素，但在定义和急性后期护理方面存在差异。指出了教育、幼儿护理方案及全球协调方面的不足。强调需从危机应对转向主动管理，并关注以公平为导向的循证干预措施。
Targeting PAR-2 with a negative allosteric modulator increases tumor antigen presentation and potentiates anti-PD-1 immunotherapy - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932811/在癌症患者血清中，蛋白酶激活受体-2的高水平活化与免疫治疗后较差的生存率相关。通过遗传学或药理学方法抑制PAR-2在临床前模型中增强了抗PD-1疗法的效果。阻断PAR-2能够减少免疫抑制性髓系细胞，并增强CD8+ T细胞的活化。抑制PAR-2可以使细胞因子偏向Th1型应答，并远离免疫抑制状态。对髓系细胞的RNA测序分析显示，PAR-2会损害抗原呈递途径。在体外实验中，PAR-2的抑制能够改善CD11c+树突状细胞的抗原呈递能力。靶向PAR-2是一种有望克服对免疫检查点抑制剂耐药性的策略。
Associations between respiratory diseases and lung cancer risk: a secondary analysis of the large-scale prospective UK biobank cohort - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932814/呼吸道疾病与肺癌风险增加相关（风险比 2.97）。急性呼吸道感染与肺癌发生率呈显著关联，尤其是病毒性肺炎（风险比 9.86）。鳞状细胞癌在肺癌亚型中表现出最高的风险升高程度（风险比 3.65）。中性粒细胞计数部分介导了这些关联（中介比例最高达 8%）。研究使用英国生物银行队列数据，涵盖 2189 例肺癌病例，平均随访时间为 10.44 年。