Integrated single‑cell and spatial transcriptomics reveal the colorectal cancer microenvironment - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41933856/整合单细胞与空间转录组学揭示了结直肠癌（CRC）的微环境，识别了肿瘤异质性及空间有序网络，如免疫排斥区和免疫活性微生态。关键发现包括：MGP高表达的上皮细胞通过NF-κB介导的PD-L1上调驱动肝转移，以及SPP1+ CAFs通过如IL1R1+ iCAFs诱导M2极化等机制形成免疫抑制微生态。该方法识别了候选生物标志物（如TIMP1、SPP1+ CAFs）和潜在治疗靶点（如IL1R1+ iCAFs、MDK-SDC4轴），可促进临床转化，推动CRC精准诊疗进展。
The Landscape and Regulation of Histone Crotonylation in Mammalian Gametes and Early Embryos - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41933909/组蛋白巴豆酰化，特别是H3K18cr，在哺乳动物配子和早期胚胎发育过程中进行动态重编程。H3K18cr在精子中高度富集，但在成熟卵母细胞中几乎不存在，受精卵阶段呈现母源偏向的不对称性，随着发育进程逐渐趋于平衡。父源与母源的H3K18cr占据不同的基因组区域，并具有不同的生物学功能。在次要合子基因组激活（ZGA）阶段，H3K18cr发生从宽域向窄峰的转变，这一过程依赖于次要ZGA，并对主要ZGA及后续发育至关重要。抑制HDAC1复合体会损害从宽到窄的转变，表明组蛋白巴豆酰化与乙酰化在胚胎调控中存在交互作用。
Single-Cell Computational Frameworks for Quantifying BET Bromodomain Inhibitor Resistance and Screening Re-Sensitizer Drugs in Triple-Negative Breast Cancer - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41933924/利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据研究三阴性乳腺癌（TNBC）中BET溴结构域抑制剂（BBDI）耐药机制。开发了两种计算框架FR20和D-FR20，用于在单细胞分辨率下量化BBDI耐药性并筛选再敏化药物。FR20的准确性和可扩展性在九个独立数据集中得到验证，揭示了铁死亡抑制在BBDI耐药演变中的作用。实验验证表明，GPX4过表达降低了TNBC细胞的药物敏感性，证实了铁死亡与耐药性之间的关联。体外和体内实验证实，由D-FR20筛选出的filgotinib能够重新敏化BBDI并清除耐药TNBC细胞。该研究提供了预测BBDI耐药性和潜在再敏化药物的工具，突出了铁死亡作为TNBC治疗关键因素的重要性。
Ammonia Detoxification Inhibits Liver Metastasis by Reshaping Hepatic Microenvironment - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41933927/
Hepatocyte PIEZO1 Negatively Regulates Lipogenesis and Ameliorates MASLD by Sensing Membrane Tension and Activating AMPK - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41933941/PIEZO1是一种机械敏感离子通道，存在于肝细胞中，在MASLD患者及高脂饮食诱导的小鼠模型中表达下调。小鼠肝细胞特异性敲除Piezo1会加剧甘油三酯积累、上调从头脂肪生成基因，同时降低AMPK和RAPTOR的磷酸化水平。使用Yoda1激活PIEZO1可减轻甘油三酯堆积、下调脂肪生成基因，并增强小鼠和HepG2细胞中AMPK和RAPTOR的磷酸化。PIEZO1响应膜张力变化并激活AMPK，从而抑制脂肪生成，有助于维持脂质稳态并改善MASLD。
Selector adeno-associated viral vectors facilitate on-target precise genome editing and purge off-target chromosomal insertions - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41933972/选择者腺相关病毒载体带有无标记的可选择序列，使得能够富集在内源性等位基因上实现精准靶向编辑的细胞。这些载体引入ATP1A1多态性，使其对毒毛旋花素具有抗性，从而在准确编辑的细胞群体中实现高频率。选择者AAV载体有效清除由传统AAV基因组编辑方法产生的异质脱靶DNA插入。该方法减轻了诸如通过非同源末端连接导致的脱靶染色体插入和末端连接通路造成的不精确靶向编辑等问题。
Outcomes of Consolidative Surgery Following Enfortumab Vedotin Plus Pembrolizumab for Advanced Urothelial Cancer: A Real-World Experience - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934022/EVP（依托泊苷联合顺铂和长春瑞滨）作为晚期尿路上皮癌的一线治疗方案，且在EVP后可考虑实施巩固性手术，但目前关于手术疗效的数据有限。这是一项回顾性研究，纳入了2022至2025年间接受EVP后接受巩固性手术的23例侵袭性膀胱癌或高危上尿路尿路上皮癌患者。研究中未发生重大术中并发症；所有手术切缘均为阴性。病理降期率为59%，完全病理缓解率为45%。术后，64%的患者出现并发症（其中27%为高级别并发症），无围手术期死亡病例。在中位随访14个月内，有5例患者复发，2例死亡。早期研究结果表明，对于经选择的晚期尿路上皮癌患者，EVP后的巩固性手术是可行的，并能实现显著的病理缓解。
Subclinical psoriatic arthritis: concepts, dilemmas, and research needs - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934034/银屑病关节炎影响高达三分之一银屑病患者，对此疾病处于临床关节炎发作前亚临床阶段的兴趣日益增长。亚临床银屑病关节炎定义为仅有关节痛或影像学异常而无临床滑膜炎表现，但其缺乏经验证的生物标志物，导致风险分层困难及潜在的过度治疗风险。从类风湿关节炎的研究经验可见，在亚临床疾病中应用预防策略既存在潜力也存在挑战。关键研究方向包括建立长期银屑病队列研究、发展先进影像技术以及开展多组学生物标志物探索，以优化风险分层模型。需警惕避免过度扩展'亚临床'概念，以防过度诊断，并确保聚焦于早期、准确识别具有临床意义的银屑病关节炎。
KIM-1 in Advanced Papillary and Clear Cell Renal Cell Carcinoma - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934036/与透明细胞肾细胞癌（ccRCC）相比，在转移性疾病中，KIM-1水平在乳头状肾细胞癌（pRCC）中更高。在ccRCC和pRCC中，全身治疗均导致KIM-1水平降低。在pRCC中，较低的基线KIM-1水平与较好的放射学反应相关。在ccRCC中，较高的基线KIM-1水平与较短的总生存期相关。在ccRCC中，治疗期间KIM-1水平的升高与较差的进展无进展生存期和总生存期相关。
Redefining the Landscape of Genitourinary Cancer Precursors: The International Society of Urological Pathology Consensus Recommendations - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934039/国际泌尿病理学会佛罗伦萨多学科共识会议重新定义了泌尿生殖系统癌前病变的定义和标准化报告方式。这些建议基于证据，旨在指导诊断实践并为临床管理提供依据。同时，它们也概述了泌尿生殖系统癌前病变未来研究的重点方向。
Current Treatment of Double Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: A Focus on Novel Drugs - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934060/慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家最常见的成人白血病。BTK抑制剂和BCL-2抑制剂等靶向疗法改变了CLL的治疗格局，但耐药性会导致双难治性疾病。针对双难治性CLL的新疗法包括非共价BTK抑制剂（如吡托布鲁替尼）、BTK降解剂、双特异性抗体以及CAR T细胞疗法。CAR T细胞疗法利索卡替吉烯马莱鲁塞已获FDA批准用于治疗双难治性CLL，为患者提供了潜在治愈性选择。目前的临床试验正在评估这些新兴疗法，以应对双难治性CLL领域亟待满足的临床需求。
Cellular therapies in systemic Sclerosis: immunopathogenesis-informed precision targeting with CAR-T and CAR-NK approaches - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934065/系统性硬化症（SSc）是一种严重的自身免疫性疾病，以免疫功能障碍、血管问题及过度纤维化为特征。目前对SSc的治疗手段有限，这推动了对新型细胞疗法（如CAR-T和CAR-NK细胞）的关注。CAR-T和CAR-NK疗法旨在通过靶向特定细胞（如B细胞）来重塑免疫系统，有望实现长期缓解。早期临床证据及与其他自身免疫性疾病的对比显示出治疗潜力，但尚需更多研究验证。
Migraine across the menopausal transition and beyond: A narrative review - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934093/偏头痛对女性的影响尤为显著，围绝经期因激素波动带来了独特的诊断和治疗挑战。围绝经期激素水平的不稳定可能加剧偏头痛的频率和不可预测性；无先兆偏头痛在绝经后通常有所改善，而有先兆偏头痛则持续存在并增加中风风险。中年期并发症如血管舒缩症状、睡眠障碍、情绪失调和代谢性疾病使治疗管理更为复杂。激素疗法的效果因人而异：口服雌激素可能加重偏头痛并升高血管风险，而低剂量经皮雌激素更为安全；持续使用孕激素方案可能减少因撤退引起的发作。非激素治疗选项，包括针对血管舒缩症状的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，以及传统偏头痛疗法（如曲普坦类、非甾体抗炎药），应根据血管和代谢健康状况进行个性化调整。新型药物如CGRP单克隆抗体、gepants和ditans提供了有效的替代方案，尤其适用于有心血管禁忌症的女性，但针对不同绝经阶段或偏头痛亚型的试验证据仍存在不足。
Machine Learning-Based Prediction Model Construction for Type 2 Diabetes Mellitus: A Comparison of Algorithms and Multilevel Risk Factor Analysis - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934166/该研究构建了一种基于机器学习的2型糖尿病（T2DM）预测模型，并比较了七种算法。AdaBoost算法在参数优化后表现最佳，其AUC为0.85，准确率为0.71，F1分数为0.71。数据来自NHANES（2021-2023年），包括6337名参与者；通过蒙特卡洛插值法处理缺失值，并利用主成分分析（PCA）降低共线性。特征选择采用随机森林和递归特征消除；类别不平衡问题通过ADASYN方法处理。在多层次中识别出24个关键风险因素：19个来自个体特征，3个来自个体行为，2个来自工作/生活条件。创新点在于将健康生态学模型与机器学习相结合，实现系统性跨层次风险因素识别。该模型为2型糖尿病早期筛查、高危人群识别和针对性公共卫生干预提供了新工具。
Igniting Endogenous Calcipoptosis via ER-Mitochondrial Calcium Shuttle Hijacking for Potent Antitumor Immunity - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934190/设计了一种模块化肽编程的纳米激动剂，可在超声作用下劫持内质网-线粒体钙离子穿梭机制，诱导内源性钙依赖性凋亡。该纳米激动剂导致双细胞器功能障碍，激活Caspase依赖性凋亡通路，并释放损伤信号以促进树突状细胞成熟和T细胞浸润。钙离子失调还能极化巨噬细胞至促炎状态，并使癌细胞变硬，从而增强生化和机械免疫监视。该策略在乳腺癌和肝癌模型中显示出对原发性肿瘤的有效消融和转移抑制，且无全身毒性风险。
Patterns and Clinical Efficacy of Biologics Switching in Patients With Severe Asthma: A Systematic Review and Meta-Analysis - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934326/在重度哮喘中，生物制剂转换最常见的是从美泊利单抗转换为贝那利珠单抗，或从奥马珠单抗转换为美泊利单抗/贝那利珠单抗。转换生物制剂的主要原因是哮喘控制不佳，占病例的77%。转换生物制剂可显著减少哮喘急性发作、急诊就诊、住院以及口服皮质类固醇的使用。转换后哮喘控制得到改善，ACT评分显著提高，ACQ评分降低。转换后肺功能（FEV1）改善，2型炎症生物标志物（如嗜酸性粒细胞、IgE、FeNO）减少。转换决策应考虑临床缓解目标、合并症、副作用、成本和患者偏好。
Telmisartan vs. other antihypertensives on cardiometabolic and vascular outcomes in diabetic hypertension: A randomised trial - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934432/相比于其他抗高血压药物（氨氯地平、西尼地平、雷米普利），替米沙坦显著改善了2型糖尿病合并高血压患者的胰岛素敏感性。替米沙坦组的HOMA-IR指数（从4.1降至1.79）较对照组（从3.9降至3.45）下降更明显，表明胰岛素抵抗有所降低。两组内皮素-1（ET-1）水平均有相似程度的下降，提示在12周内对血管内皮功能的影响相当。替米沙坦可能提供超越血压控制的额外代谢益处，潜在地降低了糖尿病相关血管并发症的风险。
Efficacy of HMB supplementation as an adjunct to resistance training in older adults: a comprehensive meta-analysis - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934514/HMB补充剂结合抗阻训练并未显著改善50岁以上成年人的脂肪量、肌肉量或肌肉力量。一项包含13项随机对照试验、涉及561名参与者的荟萃分析发现没有积极效果，标准化均数差接近零，且置信区间表明获益微乎其微。身体成分结果的异质性较低，但力量测量结果的异质性较高；未检测到发表偏倚。对于能够进行结构化锻炼的老年人，不建议将HMB补充剂作为抗阻训练的常规辅助手段。
Implications of changes in WHO haemoglobin elevation adjustment guidelines on global, regional, and national anaemia burden, 1990-2023: a population-based modelling study - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934993/这项研究比较了世卫组织2001年和2024年血红蛋白海拔调整指南对1990至2023年全球贫血估算数据的影响。采用世卫组织2024年方法，2023年全球贫血患病率为26.4%，较使用2001年方法估算的24.0%高出2.4个百分点，新增约1.98亿病例。这一增长使贫血从全球残疾负担的第三位成因上升至第二位，在海拔500-2000米地区（如撒哈拉以南非洲东部和中亚）患病率增幅最为显著。研究人员采用基于人口的时空高斯过程回归模型，对204个国家及地区按年龄、性别和地理位置分别估算轻度、中度和重度贫血情况。研究结果强调决策者需在贫血干预措施中考虑更新后的指南，特别是在受海拔调整影响最大的地区，以确保疾病负担估算的客观性与可比性。
Next-generation inhibitors of SARS-CoV-2 Mpro overcome the deficiencies of Paxlovid - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935038/新一代SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂克服了帕克斯洛维德的不足，解决了E166X突变产生的耐药性和药代动力学限制。设计以异喹啉P1基团取代传统γ-内酰胺，创造了对尼马曲韦耐药的E166X突变体有效的新型抑制剂。通过在P4位点优化，开发出具有改善药代动力学特征、无需利托那韦即可增强抗病毒效力的拟肽类抑制剂。抑制剂FD3-32与FD3-36对SARS-CoV-1和MERS-CoV的主要蛋白酶均表现出强效活性。作为单一疗法，FD3-32和FD3-36在降低病毒载量、保护雄性小鼠免受急性肺损伤方面，其体内效果优于帕克斯洛维德。