Patterns and Clinical Efficacy of Biologics Switching in Patients With Severe Asthma: A Systematic Review and Meta-Analysis - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934326/在重度哮喘中，生物制剂转换最常见的是从美泊利单抗转换为贝那利珠单抗，或从奥马珠单抗转换为美泊利单抗/贝那利珠单抗。转换生物制剂的主要原因是哮喘控制不佳，占病例的77%。转换生物制剂可显著减少哮喘急性发作、急诊就诊、住院以及口服皮质类固醇的使用。转换后哮喘控制得到改善，ACT评分显著提高，ACQ评分降低。转换后肺功能（FEV1）改善，2型炎症生物标志物（如嗜酸性粒细胞、IgE、FeNO）减少。转换决策应考虑临床缓解目标、合并症、副作用、成本和患者偏好。
Telmisartan vs. other antihypertensives on cardiometabolic and vascular outcomes in diabetic hypertension: A randomised trial - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934432/相比于其他抗高血压药物（氨氯地平、西尼地平、雷米普利），替米沙坦显著改善了2型糖尿病合并高血压患者的胰岛素敏感性。替米沙坦组的HOMA-IR指数（从4.1降至1.79）较对照组（从3.9降至3.45）下降更明显，表明胰岛素抵抗有所降低。两组内皮素-1（ET-1）水平均有相似程度的下降，提示在12周内对血管内皮功能的影响相当。替米沙坦可能提供超越血压控制的额外代谢益处，潜在地降低了糖尿病相关血管并发症的风险。
Efficacy of HMB supplementation as an adjunct to resistance training in older adults: a comprehensive meta-analysis - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934514/HMB补充剂结合抗阻训练并未显著改善50岁以上成年人的脂肪量、肌肉量或肌肉力量。一项包含13项随机对照试验、涉及561名参与者的荟萃分析发现没有积极效果，标准化均数差接近零，且置信区间表明获益微乎其微。身体成分结果的异质性较低，但力量测量结果的异质性较高；未检测到发表偏倚。对于能够进行结构化锻炼的老年人，不建议将HMB补充剂作为抗阻训练的常规辅助手段。
Implications of changes in WHO haemoglobin elevation adjustment guidelines on global, regional, and national anaemia burden, 1990-2023: a population-based modelling study - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41934993/这项研究比较了世卫组织2001年和2024年血红蛋白海拔调整指南对1990至2023年全球贫血估算数据的影响。采用世卫组织2024年方法，2023年全球贫血患病率为26.4%，较使用2001年方法估算的24.0%高出2.4个百分点，新增约1.98亿病例。这一增长使贫血从全球残疾负担的第三位成因上升至第二位，在海拔500-2000米地区（如撒哈拉以南非洲东部和中亚）患病率增幅最为显著。研究人员采用基于人口的时空高斯过程回归模型，对204个国家及地区按年龄、性别和地理位置分别估算轻度、中度和重度贫血情况。研究结果强调决策者需在贫血干预措施中考虑更新后的指南，特别是在受海拔调整影响最大的地区，以确保疾病负担估算的客观性与可比性。
Next-generation inhibitors of SARS-CoV-2 Mpro overcome the deficiencies of Paxlovid - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935038/新一代SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂克服了帕克斯洛维德的不足，解决了E166X突变产生的耐药性和药代动力学限制。设计以异喹啉P1基团取代传统γ-内酰胺，创造了对尼马曲韦耐药的E166X突变体有效的新型抑制剂。通过在P4位点优化，开发出具有改善药代动力学特征、无需利托那韦即可增强抗病毒效力的拟肽类抑制剂。抑制剂FD3-32与FD3-36对SARS-CoV-1和MERS-CoV的主要蛋白酶均表现出强效活性。作为单一疗法，FD3-32和FD3-36在降低病毒载量、保护雄性小鼠免受急性肺损伤方面，其体内效果优于帕克斯洛维德。
Plasma proteome profiling identifies novel biomarkers and predictors for schizophrenia - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935040/研究利用英国生物库的蛋白质组学数据和纵向数据（70例精神分裂症患者，36,135例对照）来识别与精神分裂症发病相关的蛋白质生物标志物。通过Cox回归分析确定了31个显著与精神分裂症相关的蛋白质，其中五个呈现非线性关联；Lasso-Cox回归进一步强调了17个具有非零系数的蛋白质。孟德尔随机化分析表明JAM3与精神分裂症存在正向的因果关系（β = 0.1459，P = 0.0043）。结合蛋白质和人口学特征的LightGBM模型显示出强大的预测能力（AUC = 0.7930，G-mean = 0.6683）。富集分析揭示这31个蛋白质参与了细胞粘附、整合素结合、趋化性和细胞外基质组织等生物学功能。
An in vivo fitness gene of Toxoplasma, MIC11, is essential for PLP1-mediated egress from host cells - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935076/鉴定出MIC11是弓形虫体内存活的关键基因，对宿主细胞逸出过程至关重要。MIC11缺失导致膜破裂和逸出出现严重缺陷，这与PLP1介导的膜通透性相关。扫描诱变揭示了MIC11中的功能基序，支持其与PLP1在膜破坏过程中的关联。MIC22作为裂殖子特异性旁系同源物，能够功能性地补偿MIC11的缺失，表明在猫科动物阶段存在保守的逸出机制。
Targeting IP6 signaling to destabilize homologous recombination proteins to overcome PARP inhibitor resistance - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935081/ML367和UNI418通过抑制PIKfyve和PIP5K1C降低IP6水平。UNI418通过WDR5触发Cul4A依赖性的RAD51、CtIP和CHK1降解。该通路抑制同源重组并增强PARP抑制剂的敏感性。在体外和体内模型中，UNI418能使对PARPi耐药的肿瘤重新敏感。
Preserving Neurological Function in People at High and Low Risk of Aggressive Multiple Sclerosis: An Observational Cohort Study - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935174/多发性硬化高危患者定义为症状出现时年龄≥35岁且在发病第一年内扩展残疾状况评分量表（EDSS）评分≥3分。低危患者不具备上述特征。高效疾病修正治疗（HE-DMT）可降低高危组与低危组的复发风险。未发现基于多发性硬化严重程度的差异化治疗获益证据。总体而言，HE-DMT治疗期与未治疗期在残疾结局上未观察到显著差异。在曾接受过HE-DMT治疗的患者中，治疗降低了残疾恶化的风险。低危组接受HE-DMT治疗的患者复发风险最低。HE-DMT治疗后的复发风险与未治疗的低危组相当。针对HE-DMT接受者的二次分析显示，高危组的残疾恶化情况有所减少。本研究使用MSBase和OFSEP登记库的数据，共纳入10,405名个体。
RIPK3 sequentially recruits MLKL and RIPK1 to induce PANoptosis and chemokine production - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935203/RIPK3的激活触发MLKL磷酸化、caspase活化和gasdermin切割，从而导致PANoptosis。基于与RIPK3寡聚状态的不同亲和力，MLKL和RIPK1依次被招募至RIPK3聚集物。通路间的交叉调控改变细胞形态、DAMPs释放和趋化因子分泌，这与经典的细胞死亡途径不同。RIPK3复合体作为整合不同程序性细胞死亡途径的平台，为炎症性疾病提供了治疗靶点。
Deciphering functional intra-tumoral heterogeneity in BRAFV600E-driven mouse thyroid cancer reveals EMT trajectory and metabolic remodeling - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935217/单细胞RNA测序在BRAFV600E驱动的小鼠甲状腺癌模型中揭示功能性肿瘤内异质性。发现EMT轨迹，恶性细胞从中间状态向更间充质和恶性状态进展。亚群通过特定通路维持不同的EMT状态，过渡细胞表现出动态分子变化。二甲双胍减少最具恶性的亚群，在培养和小鼠模型中抑制EMT潜力。p53缺失降低了BRAFV600E的肿瘤发生阈值，促进向更恶性状态转变，但不改变异质性或轨迹。研究结果具有临床相关性，EMT相关基因模块可预测人类BRAFV600E PTCs的预后。该研究为开发甲状腺癌中靶向EMT的治疗奠定了基础。
Clinical impact of extrahepatic metastatic patterns in patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with atezolizumab and bevacizumab - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935493/在接受阿特珠单抗/贝伐珠单抗治疗的肝细胞癌患者中，30%存在肝外转移（EM），最常见于淋巴结、肺部、腹膜和骨骼。肝外转移与较短的疾病无进展生存期和较低的疾病控制率相关，但对总生存期无显著影响。三个或以上的肝外转移病灶会显著降低总生存期、疾病无进展生存期和疾病控制率。寡转移患者的预后与无转移患者相似，而多发转移患者的生存率较低。高转移负荷对接受阿特珠单抗和贝伐珠单抗治疗的肝细胞癌患者的预后产生负面影响。
Amygdala astrocyte senescence drives stress-induced anxiety and hyperglycemia - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935525/长期压力会导致焦虑和高血糖，这是2型糖尿病的风险因素。压力在小鼠杏仁核中诱发高血糖和星形胶质细胞衰老。星形胶质细胞衰老是由PBX1转录因子介导的HK2减少引起的。星形胶质细胞中的HK2缺失导致焦虑样行为和高血糖。HK2减少破坏丝氨酸穿梭，降低杏仁核中的神经元D-丝氨酸水平。低D-丝氨酸失衡交感-副交感杏仁核-胰腺投射，导致高血糖。补充L-丝氨酸或使用抗衰老药物（达沙替尼/槲皮素）可缓解压力引发的症状。
BRCA2-dependent maturation of nascent strands during DNA replication - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935526/PARP抑制剂奥拉帕尼通过靶向未连接冈崎片段阻碍新生DNA链成熟。野生型人类细胞通过一个依赖于BRCA1/BRCA2的过程克服奥拉帕尼诱导的阻滞，该过程可修复数千个单链断裂/缺口。这一修复过程涉及RAD51在染色质中的积累，并在复制叉后方数百千碱基范围内的大片段新生链上发挥作用。
Senescence in cancer: Hallmarks, paradoxes, and therapeutic promise - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935528/细胞衰老是一种保守的应激反应程序，其特点是持久性增殖停滞和广泛的生物重塑。这是一个多效且异质的过程，在发育、组织修复、免疫监视、肿瘤抑制、衰老、纤维化及癌症进展中发挥作用。衰老的分子特征、功能输出和生理后果因细胞类型、组织及刺激因素而异，这使得在操作层面难以明确定义。在癌症中，衰老通过细胞内在机制和微环境机制，影响肿瘤的发生、演进及治疗反应。新兴的治疗策略旨在调控衰老，这为精准干预带来了机遇，但也带来了尚未解决的挑战。
Chromatin remodeling in pericentral hepatocytes modulates MASH through CYP450 activity - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935542/Lgr5+肝细胞是参与营养物和外源物质代谢的特化细胞，DPF2在这些细胞中对维持代谢稳态至关重要。Lgr5+肝细胞中Dpf2缺失通过增加CYP2酶表达导致严重MASLD，该酶过度代谢全反式视黄酸（atRA），降低AMPK磷酸化水平。恢复atRA可挽救AMPK活性并减轻MASLD严重程度，揭示了这些肝细胞通过非细胞自主机制参与全肝调控的途径。DPF2通过CYP2-atRA-AMPK轴发挥作用，使得atRA稳态成为MASLD和MASH的潜在治疗靶点。该研究强调，空间受限细胞群体中的染色质调控可驱动全肝脏代谢重编程，这为靶向治疗提供了新思路。
The rise of bone marrow organoids as next-generation models for blood formation and failure - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935677/骨髓类器官（BMO）是一种三维培养模型，能够复现骨髓微环境的特征。通过更逼真地模拟三维结构、细胞多样性和空间组织，BMO超越了传统模型。它们可作为动物模型的可扩展、经济高效的替代方案，从而减少动物实验。iPSC衍生的BMO实现了个性化疾病建模、药物测试和基因编辑，为精准研究提供了工具。克里斯托夫·克莱恩和阿卜杜拉·汗近期提出的实验方案推动了BMO的构建与应用发展。BMO被用于模拟炎症反应、遗传性骨髓衰竭综合征以及多发性骨髓瘤。
Rgn couples proliferative EGFR-JAK/STAT signaling and the notch/insulin differentiation-metabolism axis during epithelial repair in Drosophila - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935796/果蝇肠道干细胞中Rgn的缺陷会破坏Notch信号通路，导致肠道干细胞（ISCs）的缺失和肠母细胞（EBs）的积累。这种破坏抑制了胰岛素/TOR通路，引起活性氧（ROS）积累和DNA双链断裂。由此引发的CHK2/p53依赖性G2/M期阻滞和细胞凋亡导致前体细胞丢失和肠道萎缩。过表达S6K能挽救ROS积累和增殖缺陷，而组成性激活EGFR或STAT92E则可恢复ISCs的有丝分裂活性。Rgn作为Notch驱动分化、胰岛素依赖性氧化还原调控和DNA损伤监控的整合因子发挥作用。该研究将果蝇Rgn确立为人类REG蛋白的功能类似物，为炎症性肠病的潜在治疗提供了思路。
Design of binder proteins specific to IL-13 - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935810/研究人员利用基于结构的计算设计，以IL-13-tralokinumab晶体结构为基础，开发了靶向IL-13的小型结合蛋白。五个设计构建体在大肠杆菌中表达，其中结合蛋白1显示出最强的纳摩尔级结合亲和力，并在IL-13依赖性增殖实验中表现出最强的拮抗作用（IC50 = 56.39 nM）。结合蛋白1有效抑制了STAT6的磷酸化，并减少了IL-13诱导的肺上皮细胞促炎症基因表达，表明在IL-13相关疾病的局部免疫治疗中具有潜在应用价值。
Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus daratumumab, bortezomib, and dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma: A real-world propensity score-matched study - PubMed9 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41935929/这项真实世界研究采用倾向评分匹配法，比较了DRd方案（达雷妥尤单抗、来那度胺、地塞米松）与DVd方案（达雷妥尤单抗、硼替佐米、地塞米松）在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中的疗效。结果显示，与DVd方案相比，DRd方案显著延长至下次治疗时间（中位32.6个月 vs. 17.7个月），并提高了5年总生存率（58.4% vs. 52.3%）。DRd方案与更高的≥3级中性粒细胞减少症发生率相关（27.7% vs. 12.5%），而DVd方案的≥3级贫血发生率更高（12.9% vs. 7.6%）；其他不良事件发生率较低（<10%）。研究结论指出，DRd方案具有更优的疗效和可控的毒性，表明其可能成为RRMM的首选治疗方案，值得开展随机头对头试验进一步验证。