DeCAF defines clinical fibroblast subtypes and multidimensional tumor-stroma crosstalk shaping prognosis and immunotherapy response - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41707654/DeCAF研究明确了具有临床意义的癌症相关成纤维细胞（CAF）亚型：抑制型（rest）和促进型（pro）CAF这些CAF亚型具有预后价值，并能预测多种肿瘤类型对治疗的反应促进型与抑制型CAF亚型与肿瘤亚型间的独特相互作用支撑了肿瘤-间质细胞的互作机制以抑制型CAF为主的肿瘤对免疫检查点抑制治疗更敏感，而以促进型CAF为主的肿瘤对髓系抑制治疗反应更佳研究团队开发了单样本分类器DeCAF，可用于临床诊疗决策中的CAF亚型鉴定相关技术已提交专利申请，其中PurIST分类器已获得专利授权
Transgenic mouse-derived human monoclonal antibodies targeting EBV gp350 and gp42 provide basis for therapeutic development - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41707657/针对EB病毒糖蛋白gp350和gp42的转基因小鼠源人源化单克隆抗体（mAbs）已成功研发。EB病毒可引发传染性单核细胞增多症，并与神经退行性疾病及恶性肿瘤相关，对免疫缺陷患者危害尤甚。目前尚无EB病毒特异性疫苗或疗法，但针对其糖蛋白的中和抗体展现出治疗潜力。EB病毒通过gp350（结合补体受体）和gp42（结合HLA II类分子触发膜融合）侵入B细胞。现有抗gp350/gp42单抗多为非人源化抗体，临床应用受限。研究者利用转基因小鼠制备了2种gp350抗体和8种gp42人源化中和抗体，可阻断受体结合。结构分析揭示了与疫苗开发相关的关键脆弱位点。gp42抗体在人源化小鼠中实现完全免疫保护，gp350抗体则提供部分保护效果。该研究证实转基因小鼠技术可用于开发治疗EB病毒相关疾病的治疗性抗体。
Tryptophan indole metabolites reduce anastomotic leakage through aryl hydrocarbon receptor-driven interleukin-22 production - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41707749/色氨酸吲哚代谢物通过激活芳香烃受体（AhR）和增加白细胞介素-22（IL-22）的产生来降低吻合口漏（AL）的发生率。结直肠癌患者术后吻合口漏发生率为2.8-30%，会增加并发症风险。术前微生物组组成和微生物色氨酸代谢会影响吻合口漏的发生风险。与吻合口正常愈合（AH）的患者相比，AL患者的吲哚-3-乙酸水平较低。AhR缺陷小鼠表现出更严重的AL、IL-22减少和产生IL-22的免疫细胞数量下降。IL-22中和抗体使小鼠AL恶化，而补充IL-22可改善AhR缺陷小鼠的愈合。低色氨酸饮食减少了AhR激动剂的产生并加重AL，但补充吲哚-3-甲醇可预防这种情况。通过合成激动剂或膳食色氨酸代谢物刺激AhR/IL-22通路可能预防AL。
The early metabolic cardiac targets of empagliflozin during the development of heart failure, independent of SGLT2 inhibition - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41707753/恩格列净（EMPA）在心力衰竭（HF）发展早期显示出独立于SGLT2抑制的代谢性心脏获益。研究方法包括通过TAC/DOCA诱导小鼠HF模型，随后采用稳定同位素示踪、代谢组学、蛋白质印迹和RNA测序进行代谢分析。EMPA通过增强糖酵解（经由GLUT4及远端糖酵解途径）、减少有害代谢中间产物（苹果酸、6-磷酸葡萄糖）并提升ATP水平来预防HF。EMPA激活ERRα/SIRT3通路，从而增强线粒体能量代谢途径（TCA循环、脂肪酸代谢、呼吸链复合体）。核心发现：EMPA在不改变葡萄糖/脂肪酸氧化的前提下重塑葡萄糖利用模式，减少驱动心肌肥厚的代谢物，并改善心脏能量代谢。
Association between swimming pool attendance and allergic diseases: An updated systematic review and meta-analysis - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708045/一项系统综述和荟萃分析探讨了游泳池使用与过敏性疾病之间的关联。研究发现游泳池使用与哮喘呈正相关（OR=1.14，95%CI：1.08-1.21）。未发现游泳池使用与过敏性鼻炎、特应性皮炎、花粉症或喘息存在显著关联。亚组分析显示，儿童群体及生命早期接触游泳池的人群关联性更强。儿童早期接触游泳池与过敏性鼻炎呈负相关（OR=0.78，95%CI：0.63-0.97）。该研究强调了潜在的公共卫生影响，并需进一步探究与游泳池相关的环境暴露因素。
YMN-V115: a novel humanized BCMA/GPRC5D/CD3 trispecific antibody in relapsed/refractory multiple myeloma - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708144/YMN-V115是一种新型人源化三特异性抗体，靶向BCMA、GPRC5D和CD3，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）该抗体采用1+1+1结构设计，可增强肿瘤特异性T细胞参与并降低脱瘤毒性临床前模型中YMN-V115展现出优于双特异性抗体的细胞毒活性在可溶性BCMA饱和条件下仍保持疗效，显示出对诱饵抑制的抗性该三抗通过同时靶向BCMA+和GPRC5D+肿瘤亚群，解决抗原异质性问题临床前研究支持YMN-V115成为下一代多发性骨髓瘤的潜力疗法
Antigen-IL-2 CAR-enhancer drives CAR-T fate and stemness, enhancing antitumor efficacy across models independent of IL-2Rα - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708145/抗原-IL-2 CAR增强子（CAR-E）通过将肿瘤抗原与IL-2突变体融合，增强CAR-T细胞的持久性和功能。CAR-E的活性不依赖于IL-2Rα，但关键依赖于IL-2Rβγ信号传导。新一代不依赖IL-2Rα的CAR-E保持完全效力，驱动CAR-T细胞强劲扩增、持久存在并清除肿瘤。CAR-T细胞能抵抗耗竭，并在数月后重新扩增以消灭肿瘤再挑战。在人源化小鼠中，CAR-Es选择性扩增CAR-Ts，使其主导循环T细胞池。CAR-E能覆盖肿瘤来源的信号，在多种临床前模型中强制表型一致性。研究结果提名了一种领先的BCMA-IL-2 CAR-E候选药物进入临床开发阶段。IL-2Rβγ被确定为CAR-E活性的关键驱动因素，而IL-2Rα是非必需的。
Glycoprotein Non-Metastatic Melanoma Protein B (GPNMB): A Translational Pharmacodynamic Biomarker for PIKfyve Inhibition With VRG50635 - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708347/GPNMB作为PIKfyve抑制的药效学生物标志物被研究VRG50468（VRG50635活性代谢物）在细胞、中枢神经系统及外周组织中显示出显著响应研究涵盖离体实验、体外实验、动物实验及临床研究VRG50635是用于治疗ALS的PIKfyve抑制剂前药外周药效学通过健康志愿者和小鼠的PBMCs进行评估中枢药效学通过ALS患者来源的运动神经元和小鼠脑组织进行评估健康成人临床研究检测了血浆、PBMCs和脑脊液样本临床前和临床研究均证实GPNMB表达上调在啮齿动物和人类PBMCs及神经元中观察到VRG50468的响应GPNMB诱导具有浓度、时间、剂量和治疗周期依赖性GPNMB被确定为VRG50635试验中可转化的稳健药效学生物标志物
CSF-Compartmentalized Antibody Glycoprofiles in NMDAR Encephalitis Associate with Etiology and Functional Recovery - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708521/对NMDA受体脑炎患者的Fc糖基化谱进行分析，以了解其与疾病诱因及预后的关联脑脊液抗体与血清相比显示出唾液酸化和半乳糖基化水平降低，表明中枢神经系统存在促炎反应带状疱疹后NMDA受体脑炎病例比肿瘤相关或特发性病例表现出更多炎症性Fc糖型脑脊液和血清中唾液酸化、半乳糖基化和岩藻糖基化水平降低与1年不良预后相关研究表明脑脊液Fc糖基化谱具有脑脊液腔室特异性和诱因特异性，揭示了不同的致病机制Fc糖基化谱分析可能成为NMDA受体脑炎的潜在预后生物标志物
Small Airways Dysfunction and Remission in Adults With Asthma: A Longitudinal Exploratory Analysis of the AssessmenT of smalL Airways involvemeNT In aSthma (ATLANTIS) Study - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708533/哮喘缓解是一个可行的治疗目标，但定义存在差异且预测性生物标志物研究不足。ATLANTIS研究分析了684名成人哮喘患者，采用3要素（3C）和4要素（4C）标准定义缓解状态。3C缓解标准包括：ACQ-6<1.5、无需维持性口服糖皮质激素、无急性发作；4C标准额外要求支气管扩张剂前FEV1%预计值年下降<10%。48%（3C）和45%（4C）患者达到缓解，预测因素包括男性、较好肺功能、较少急性发作及较少小气道症状（较高SADT值）。研究开发了新型低疾病活动度（LDA）评分工具，该临床变量评分与缓解状态、生活质量改善及未来急性发作减少相关。转录组学分析显示缓解状态与白细胞介素4/13信号通路上调及凝血通路下调相关，该发现在U-BIOPRED队列中得到验证。小气道功能障碍（SAD）与哮喘缓解率降低相关，LDA工具在哮喘风险分层中展现临床实用性。关键免疫调节和凝血稳态通路可能是哮喘缓解的基础机制，为未来干预提供潜在靶点。
Association between chronic inflammation status and serum testosterone and free testosterone in adult males - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708584/慢性炎症可能导致成年男性出现生化性性腺功能减退。该研究使用了2011-2016年和2021-2023年NHANES数据，分析了7,576名男性的血清睾酮水平和3,590名男性的游离睾酮(FT)水平。较高的全身炎症反应指数(SIRI)和全身炎症综合指数(AISI)与较低的血清睾酮和FT水平显著相关。SIRI/AISI与血清睾酮呈非线性负相关，而AISI与FT呈非线性关联，SIRI与FT则呈线性负相关。血清睾酮的负相关性在所有年龄段均一致，但与FT的关联具有年龄依赖性，仅在20-39岁和≥60岁男性中显著。SIRI和AISI与血清睾酮水平降低独立相关，而与FT的关联则因年龄而异。
MLKL in liver parenchymal cells promotes liver cancer in murine metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708607/肝实质细胞（LPCs）中的MLKL会促进代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的肝细胞癌（HCC）发生。在高脂高糖饮食（HFHSD）条件下，LPCs中缺失MLKL的小鼠（MlklLPC-KO）比对照组（Mlklfl/fl）表现出更低的肝脏肿瘤发生率。尽管对照组小鼠出现相似的脂肪变性和纤维化进展，但未检测到肝脏坏死性凋亡或磷酸化MLKL的存在。LPCs中MLKL的缺失减轻了早期代谢应激、氧化应激和DNA损伤，延缓了全身及肝脏炎症反应。MLKL可能通过非经典线粒体功能参与HCC的起始过程，这提示抑制MLKL在MASH相关HCC中具有治疗潜力。
Energy-sensing molecule RORγ regulates cholesterol metabolism and immune signaling in diabetic kidney disease and aging - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708627/RORγ在糖尿病和衰老肾脏中表达下调肾小管特异性RORγ缺失会加剧肾损伤，而过表达则具有保护作用RORγ通过上调YOD1增强AMPK活性（经由CAB39），从而稳定INSIG1蛋白稳定的INSIG1可同时阻断SREBP2（胆固醇合成通路）和STING（炎症信号通路）糖尿病中，CTCF及受损的AMPK/SIRT1信号通路会抑制RORγ表达RORγ激动剂或富含RORγ的外泌体可缓解糖尿病肾损伤RORγ通过稳定INSIG1协同调控AMPK介导的代谢通路与STING驱动的免疫通路
Oxygen metabolism in descendants of the archaeal-eukaryotic ancestor - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708851/阿斯加德古菌，尤其是海姆达尔古菌，是真核生物最近的近亲。共获得404个阿斯加德古菌门的宏基因组组装基因组，其中包括136个新的海姆达尔古菌。海姆达尔古菌广泛分布于海洋环境，特别是在含氧量多变的沿海沉积物中。它们编码有氧生活方式相关蛋白，包括电子传递链复合体IV和血红素生物合成途径。具有复合体I样亚基的新型膜结合氢化酶可能增强ATP合成。更新的演化模型表明，阿斯加德-真核共同祖先已具备产氢和有氧呼吸能力。
Mucosal vaccination clears Clostridioides difficile colonization - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708852/黏膜疫苗接种能有效清除艰难梭菌（C. difficile）定植与黏膜疫苗不同，既往非肠道疫苗未能降低病原体负荷黏膜免疫可诱导粪便IgG反应及结肠TH17型免疫应答该接种方式可预防发病、死亡及感染复发本研究揭示了黏膜接种途径对艰难梭菌的防控优势
Accurate predictions of disordered protein ensembles with STARLING - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708867/STARLING是一个结合基于物理的力场和生成式深度学习的框架，用于预测无序蛋白质集合。该框架支持跨离子强度的环境条件调节，并允许在实验约束下进行集合细化。STARLING能够从序列快速生成固有无序区（IDR）集合和集合感知表征。该框架促进了基于集合的'生物物理相似物'搜索，并加速了序列设计。STARLING的潜在表征可用于库规模设计，显著减少计算时间。它补充了生物信息学蛋白质序列分析，并有助于生成关于IDR功能的假设。
Ancestry and somatic profile indicate acral melanoma origin and prognosis - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708869/肢端黑色素瘤是非欧洲血统人群（包括墨西哥人）中最常见的黑色素瘤类型。拉丁美洲样本在全球癌症基因组学研究中的代表性不足，这影响了我们对受祖先和环境影响的癌症风险的理解。该研究对来自92名墨西哥患者（一个基因混合人群）的123个肢端黑色素瘤肿瘤的基因组和转录组进行了表征。与其他黑色素瘤研究相比，经典驱动基因（BRAF、NRAS、NF1）的突变较少。欧洲血统比例较高的患者BRAF突变频率更高。携带BRAF突变的肿瘤显示出与皮肤非掌跖黑色素细胞相似的转录特征，提示其细胞起源可能不同。通过转录分析鉴定的三个表达簇与无复发生存期和总生存期相关。该研究强调了在癌症基因组学研究中纳入多样化血统的重要性。
Deep learning-based semantic matching of cis-regulatory DNA sequences facilitates the prediction of gene function - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41708941/深度学习模型PhytoBabel能捕捉顺式调控DNA序列的语义相似性PhytoBabel通过15种被子植物的直系同源序列训练，可学习基因表达模式和保守序列能识别语义相似但进化无关的顺式调控序列，助力新基因发现成功利用拟南芥数据预测了玉米体细胞胚胎发生相关的形态发生调控因子在反向遗传学中将顺式调控序列语义与基因功能预测相连接
Structure and mechanism of antiphage retron Eco2 - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41709047/逆转录子（Retrons）是原核生物中的逆转录酶系统，通过产生多拷贝单链DNA（msDNA）实现抗病毒防御。大肠杆菌Eco2是最小化的逆转录子系统，其逆转录酶与核酸内切酶形成融合蛋白。冷冻电镜与氢/氘交换质谱技术揭示了msDNA支架内三聚体核蛋白复合物的结构特征。噬菌体编码的内切酶DenB通过降解msDNA激活Eco2的核酸酶活性位点。被激活的Eco2会切割tRNA分子，通过关闭翻译系统发挥抗噬菌体防御功能。核糖体蛋白S1被鉴定为与msDNA前体相关的推定RNA分子伴侣。该研究揭示了最小逆转录子系统的运作机制，为Eco2的工程化改造提供了结构基础。
Molecular insights into glial neuroimmune cross reactivity with CNS antigens and its role in neuroinflammation - PubMed6 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41709060/神经炎症是神经退行性疾病和精神疾病的关键因素。神经胶质-神经免疫相互作用涉及细胞因子信号传导、胶质细胞激活和血脑屏障调节。小胶质细胞M1/M2极化和星形胶质细胞反应性是神经毒性和慢性炎症中的常见现象。TNF-α、IL-1β和IL-6等细胞因子破坏血脑屏障，导致外周免疫细胞浸润。NLRP3炎症小体和线粒体功能障碍会增强神经免疫信号传导。在多发性硬化症、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病模型中观察到胶质细胞-细胞因子-血脑屏障的共同关联。先进体外系统（如器官芯片、脑类器官）有助于建模和药物筛选。潜在治疗靶点包括神经胶质-神经免疫交叉反应中的分子相互作用。整合系统与人工智能驱动策略或可加速神经炎症的临床转化。