Cuproptosis and Disulfidptosis Converge to Empower PD-L1 Checkpoint Therapy via Cadict-Induced PD-L1 Translation - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722054/开发Cadict纳米药物，通过协同诱导铜死亡和二硫化物死亡增强PD-L1检查点治疗Cadict利用铜-硫配位与葡萄糖氧化酶构建低糖环境以触发二硫化物死亡双重细胞毒性机制引发免疫原性细胞死亡并激活整合应激反应（ISR），从而提升PD-L1表达氧化还原驱动的细胞毒性与免疫调节的协同作用增强抗PD-L1疗效，实现肿瘤消退并形成免疫记忆该策略通过靶向肿瘤氧化还原脆弱性，为克服免疫检查点阻断耐药提供新方案
Pancancer Fine-Mapping of Mutational Intolerance Identifies CHEK1 as an Immunosuppressive Driver in Lung Adenocarcinoma - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722056/利用miDriver计算框架，在13种癌症类型的8,096个肿瘤中鉴定出1,020个突变不耐受基因（MIGs）。MIGs与合成致死性、细胞周期进程和临床结果相关，其中CHEK1被确定为关键脆弱点。抑制CHEK1可降低肿瘤增殖和迁移能力，且CHEK1高表达的肿瘤细胞呈现干细胞样和免疫抑制特征。CHEK1通过磷酸化p53促进MIF表达，经由MIF-CD74轴驱动M2样巨噬细胞极化。靶向CHEK1-MIF轴可逆转体内免疫抑制状态，且CHEK1水平越高对抗PD-1疗法的响应越差。以CHEK1为代表的MIGs被提出作为双重治疗靶点，可破坏肿瘤适应性并重塑免疫抑制微环境。
Bowel-Associated Dermatosis and Arthritis Syndrome (BADAS) - A Literature Review With Diagnostic and Therapeutic Implications and a Report of Two Cases of BADAS Associated With Inflammatory Bowel Dise15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722086/BADAS是一种罕见的中性粒细胞性皮肤病，临床表现为皮肤疹、关节炎症和全身症状。该病最初被认为与肠道旁路手术相关，但目前越来越多证据表明其与炎症性肠病（IBD）存在联系。文献综述显示21例IBD相关BADAS病例中，女性占主导（65%），平均发病年龄36.7岁。溃疡性结肠炎和克罗恩病是BADAS最常见的潜在基础疾病。诊断常与IBD同时确立，提示当出现皮肤关节症状时应进行胃肠道评估。常见实验室异常包括白细胞增多、贫血和炎症标志物升高。皮肤组织病理学典型表现为中性粒细胞性皮肤病，常伴白细胞碎裂性血管炎。两例病例研究展示了成功治疗方案：一例联用抗生素、皮质类固醇、环孢素和硫唑嘌呤；另一例使用抗生素联合英夫利昔单抗。建议的治疗策略包括抗生素治疗、优化IBD控制，重症病例可早期应用抗TNF等生物制剂。
Wogonin ameliorates osteoarthritis by targeting the STAT3/PIM1 axis to attenuate chondrocyte senescence - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722125/汉黄芩素（源自黄芩根部）对骨关节炎（OA）具有治疗功效本研究通过靶向STAT3/PIM1信号轴探讨汉黄芩素延缓软骨细胞衰老的作用机制实验采用IL-1β诱导的C28/I2细胞和DMM小鼠模型模拟OA，通过多种检测方法评估汉黄芩素效果研究发现汉黄芩素可改善DMM小鼠软骨损伤、抑制滑膜炎并减少骨赘形成该成分能促进软骨细胞增殖、抑制凋亡、减少基质降解并刺激基质合成汉黄芩素直接结合STAT3蛋白，抑制其活化从而逆转OA相关病理改变研究结果表明汉黄芩素有望成为通过靶向软骨细胞衰老治疗OA的潜在药物
Sanhua essential oil exerts antidepressant effects in breast cancer-related depression by modulating metabolic pathways - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722126/三花精油（SEO）在乳腺癌相关抑郁（BCRD）中显示出潜在的抗抑郁作用。SEO能改善BCRD小鼠的抑郁样行为，效果与氟西汀相当。代谢组学分析发现SEO影响了六种差异代谢物。SEO增强海马亚区（CA1、CA2、CA3、DG）的灌注和功能恢复。GC-MS鉴定出SEO中31种生物活性成分，其中丁香酚和2-苯乙醇是主要成分。丁香酚和2-苯乙醇是SEO中关键的脑渗透成分。SEO调控以海马体为中心的代谢和功能网络。抑制ALOX15和改善CAII是SEO发挥作用的主要分子机制。
Identification of novel bioactive constituents from traditional decoction of jiao-tai-Wan based on "co-decoction reaction" and comparative analysis with formula granules - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722148/研究通过交泰丸在糖尿病小鼠模型中比较配方颗粒与传统合煎汤剂的治疗等效性采用UPLC-QE-Orbitrap-MS技术新鉴定出29种合煎相关化合物降空腹血糖效果显示：合煎汤剂＞混合煎剂＞配方颗粒不同制备方式显著调节db/db小鼠肠道菌群结构证实主要成分（如小檗碱、肉桂酸）与味觉受体（TAS2R46、TRPV1）存在强结合力研究提示合煎反应产物可能是解释配方颗粒与传统汤剂疗效差异的关键
Evolution of Janus Kinase inhibitors (JAKi) prescriptions since 2015 in an international collaboration of rheumatoid arthritis registers (the 'JAK-pot' study): effect of regulatory warnings - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722160/研究分析了2015至2024年间监管警告对类风湿关节炎(RA)患者JAK抑制剂处方的影响通过12个国家注册处数据分析40,019名RA患者的55,365个治疗疗程(12,559个JAK抑制剂和42,806个其他生物制剂)JAK抑制剂使用率从2015年<1%增至2024年>20%，在FDA(2019)和EMA(2022)警告后增速放缓托法替尼受警告影响最大，起始处方减少且停药率上升乌帕替尼在ORAL Surveillance试验发表后起始量下降且停药增加巴瑞替尼受安全性信号影响较小；菲格替尼使用持续增长高危人群(年龄≥65岁伴心血管风险因素)在2019年EMA警告后JAK抑制剂停药率更高监管安全通告显著影响了真实世界JAK抑制剂的处方模式
Differential associations of constituents of ambient fine particulate matter with 12 cardiovascular diseases: A prospective study - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722385/研究评估了PM2.5不同成分与12种心血管疾病（CVD）的差异性关联基于英国生物银行47万7853名初始无CVD的受试者，平均随访12.3年追踪新发心血管事件PM2.5暴露与心血管风险升高显著相关，风险比（HR）介于1.14至1.22之间硫酸盐组分关联性最强，尤其与外周动脉疾病（HR=1.55）和胸主动脉瘤（HR=1.54）关系最密切铵盐组分与脑出血（HR=1.27）和腹主动脉瘤（HR=1.23）最具相关性硫酸盐对PM2.5相关心血管疾病负担的贡献度最高（84.6%-91.3%）反事实分析表明针对性降低特定组分（尤其是硫酸盐和铵盐）可有效减轻PM2.5相关CVD负担研究结果为实施精准化PM2.5组分排放控制以改善心血管健康提供了证据支持
Progression-free survival with darolutamide and docetaxel vs. androgen receptor pathway inhibitors vs. docetaxel in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A real-world multicenter retrospective15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722488/研究比较了转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者接受多西他赛+ADT、ARPI+ADT或达洛鲁胺+多西他赛+ADT治疗后的无进展生存期（PFS）差异。对来自13个中心的346例mHSPC患者进行的真实世界多中心回顾性分析。主要终点为PFS；次要终点包括不良事件发生率。采用逆概率治疗加权法（IPTW）校正基线不平衡因素。经IPTW调整后，各治疗组间PFS未见显著差异。≥3级不良事件发生率分别为：36.2%（多西他赛+ADT）、10.9%（ARPI+ADT）、31.8%（三联疗法）。三联疗法未显示出比ARPI+ADT或多西他赛+ADT更显著的PFS改善。研究受样本量和随访时间限制，建议开展进一步前瞻性研究。
Dual PD-1/IL-2Rα targeting restores CD8+ T cell fitness via STAT5/CD47 axis in SMARCA4-deficient NSCLC - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722564/SMARCA4缺陷型非小细胞肺癌是一种临床侵袭性强且对免疫检查点抑制剂耐药的亚型。SMARCA4缺陷通过抑制IL-2Rα（CD25）表达破坏CD8+T细胞中的IL-2-STAT5信号通路，导致T细胞耗竭。PD-1/IL-2双特异性抗体通过共结合PD-1并传递IL-2信号，恢复耗竭CD8+T细胞的STAT5激活和效应功能。STAT5激活会上调CD8+T细胞的CD47表达，保护其免受巨噬细胞介导的吞噬作用，从而增强在肿瘤微环境中的存活。IL-2-STAT5-CD47轴在免疫逃逸中起关键作用，使用PD-1/IL-2双抗靶向该通路可能克服SMARCA4缺陷型肺癌的耐药性。
Safety and efficacy of intensive task-specific training in people with recent spinal cord injury: a phase 3, pragmatic, randomised, assessor-blinded, superiority trial - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722590/本研究旨在确定10周强化任务导向训练结合力量训练是否能改善新发脊髓损伤(SCI)患者的康复效果在15家跨国医院开展的3期随机对照试验220名受试者随机分配至常规护理组(对照组)或常规护理+每周12小时强化训练组(干预组)主要结局指标为10周时国际脊髓损伤神经学分类标准的总运动评分干预组与对照组在总运动评分上无显著差异(平均差0.93，p=0.48)报告了4例严重不良事件，其中干预组出现2例死亡病例结论：强化任务导向训练相比常规住院康复护理未显现显著优势研究由新南威尔士州卫生部、悉尼大学及Wings for Life基金会资助
Age-related sarcopenia and the gut microbiome: mechanistic insights into the gut-muscle axis and potential microbiome based therapeutic interventions - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722622/年龄相关性肌肉减少症表现为骨骼肌质量、力量和功能的丧失，会增加跌倒、骨折及死亡风险。衰老相关的肠道菌群变化包括多样性降低、代谢物生成改变及肠道屏障功能受损。微生物代谢物和毒素的变化（如短链脂肪酸减少、脂多糖增加、胆汁酸失衡）可能通过损害肌肉蛋白质周转而促成肌少症。目前提出通过生活方式干预（运动、饮食）和靶向菌群调控（益生元、益生菌、后生元）来防治肌少症，但临床证据有限。新型策略如尿石素A和粪便微生物移植(FMT)在治疗年龄相关性肌少症方面展现出潜力。
Mitochondrial oxidative stress to PANoptosis: Current evidence and therapeutic implications for neurological diseases - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722687/线粒体氧化应激是阿尔茨海默病、帕金森病和脊髓损伤等神经系统疾病的关键驱动因素PANoptosis是一种新发现的细胞死亡途径，综合了细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡，会加剧神经炎症和神经元丢失线粒体氧化应激通过活性氧过量产生、线粒体DNA损伤和线粒体动力学受损等机制触发PANoptosis本综述探讨了神经系统疾病中线粒体氧化应激与PANoptosis之间的相互作用机制针对这些通路的治疗策略在减轻神经炎症和神经元死亡方面展现出良好前景
The Crossroads of Inflammation and Oxidative Stress: A Review of the Interplay between Eicosanoids and Reactive Oxygen Species - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722697/二十烷类物质与活性氧（ROS）之间的相互作用是一个双向自我放大的'主开关'，驱动着从炎症到细胞死亡的病理生理过程。ROS激活胞浆磷脂酶A₂α（cPLA₂α）释放花生四烯酸（AA），而下游酶（COX、LOX、CYP450）在催化过程中又生成ROS作为副产物。该轴心机制在铁死亡中起核心作用——15-LOX介导的磷脂酰乙醇胺（PE）过氧化在癌症和急性肾损伤（AKI）中充当死亡信号。其病理生理影响包括：通过前列腺素E₂（PGE₂）导致肿瘤微环境（TME）免疫抑制，通过20-HETE引发高血压血管收缩，以及通过氧化脂质修饰导致神经退行性变。新兴治疗策略包括：精准酶靶向干预、ROS响应型纳米药物、以及利用ω-3多不饱和脂肪酸主动终止炎症的消退药理学。该综述强调应从非特异性NSAID抑制转向对脂质-氧化还原节点的精准调控，以重建稳态平衡。
Spatial transcriptomics maps early B-cell and T-cell activation in hidradenitis suppurativa - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722764/化脓性汗腺炎（HS）是一种从结节进展为真皮隧道和纤维化的慢性炎症性皮肤病。空间转录组学揭示HS早期免疫激活现象，包括在隧道或三级淋巴结构形成前就已出现的B细胞富集和T17通路激活。单细胞RNA测序显示早期浆细胞扩增及能表达促炎细胞因子的多功能B细胞。在早期皮损中，T细胞（而非成纤维细胞）是B细胞趋化因子CXCL13的主要生产者。早期针对T17轴和B细胞介导的炎症进行靶向治疗或可阻止疾病进展。
Integrative Single-Cell and Spatial Transcriptomic Reveals S100A16+ Tumor Endothelial Cells Drive Angiogenesis and Immunosuppression in Hepatocellular Carcinoma - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722834/在肝细胞癌（HCC）中鉴定出6种不同的内皮细胞亚群，其中S100A16+ TECs在HCC组织中显著富集。S100A16+ TECs特征与HCC患者较短的总生存期和无病生存期显著相关。S100A16过表达促进内皮细胞增殖、迁移和管腔形成，驱动血管生成。CCL20和TGF-β2被确定为S100A16+ TECs的关键下游效应分子。S100A16+ TECs促进调节性T细胞（Treg）分化，导致免疫抑制微环境。内皮细胞特异性敲除S100A16可减少小鼠肿瘤血管生成、Tregs浸润及HCC进展。S100A16+ TECs的高丰度与血管侵袭、免疫治疗耐药及较短的无进展生存期相关。S100A16+ TECs可作为HCC免疫治疗响应的潜在治疗靶点和预测性生物标志物。
MIF-CD74 axis facilitates MDSC infiltration in the tumor microenvironment of pancreatic ductal adenocarcinoma - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722836/免疫检查点抑制剂在胰腺导管腺癌（PDAC）中疗效有限。PDAC的肿瘤微环境（TME）可分为髓系细胞主导和T细胞主导亚型，其中髓系亚型预后更差。髓系来源的抑制细胞（MDSCs）在PDAC髓系细胞中具有最高风险比。与淋巴细胞不同，PDAC组织中大多数MDSCs表达CD74。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）作为CD74配体，在癌症相关成纤维细胞（CAFs）和癌细胞中高表达。空间转录组学显示，PDAC组织的CAF富集区存在MIF-CD74+髓系细胞互作。MIF+ CAFs能增强MDSC的迁移、诱导和活化。小鼠模型中，表达MIF的PDAC肿瘤表现出MDSCs和CD74+ M-MDSCs增多。MIF-CD74轴驱动MDSCs与CAFs的互作，共同塑造PDAC的免疫抑制性微环境。
The Histone-Modified Landscape: Core Mechanisms of Osimertinib Resistance in EGFR-Mutant Lung Cancer - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722838/奥希替尼是治疗EGFR突变非小细胞肺癌的关键靶向药物，但患者会随时间产生耐药性耐药机制包括基因突变、肿瘤微环境和癌症干细胞，但这些无法完全解释肿瘤的快速适应表观遗传学改变（特别是组蛋白修饰如乙酰化、甲基化和乳酸化）在耐药性中起关键作用这些修饰会改变染色质结构、影响基因表达、削弱DNA修复能力并促进药物耐受状态组蛋白修饰模式可作为预测耐药性的生物标志物，并帮助识别新药靶点提出的新策略结合多模式表观遗传疗法与液体活检，实现耐药性的主动预测与预防该方法旨在智胜肿瘤进化、克服耐药性并提高患者生存率
Targeting Gβγ subunits in hypothalamic AgRP neurons to treat obesity - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722850/靶向下丘脑AgRP神经元中的Gβγ亚基为治疗肥胖提供了新途径。Gβγ抑制剂Gallein通过抑制AgRP神经元活性减少食欲，从而缓解饮食诱导的肥胖。AgRP神经元中Gβγ的过度表达会导致食欲过盛和肥胖，凸显其在能量平衡中的关键作用。Gβγ亚基通过增强AMPK活性促进线粒体脂肪酸氧化和ATP生成，进而提升AgRP神经元活性。Gallein作为特异性靶向Gβγ亚基的化合物，有望成为治疗肥胖及相关代谢疾病的新策略。
Sex differences in cardiovascular-kidney-metabolic syndrome and new onset cardiovascular outcomes - PubMed15 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41722853/研究评估了心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征患病率、组成要素及临床结局的性别差异男性CKM第三阶段患病率（42.4%）显著高于女性（36.4%）在第三阶段患者中，男性更多表现为亚临床动脉粥样硬化性心血管疾病，女性则以亚临床心力衰竭为主男性冠心病（CHD）、心力衰竭（HF）及脑卒中的发病率均高于女性建议采用基于性别和疾病分期的CKM评估体系，以实现早期风险分层和精准预防