Immune Privilege of the Eye: A Delicate Balance Between Clarity and Chaos - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42166380/眼免疫豁免通过解剖屏障和免疫调节介质等机制维持平衡，预防炎症并保护视力。眼免疫豁免的破坏（并非完全丧失）会导致疾病，如葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变和角膜移植问题。疾病涉及免疫稳态的改变、炎症加剧、屏障受损及局部免疫抑制减弱，这些变化因眼部不同区域而异。免疫豁免是动态且条件性的，解释了为何肿瘤和过敏等病理在眼部组织中表现独特。理解保留或丧失的免疫成分可以增进对眼部病理的认识，并指导靶向免疫治疗。
LRRC71 is essential for sperm motility, fertilization and male fertility - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42167576/LRRC71对于小鼠精子运动、受精以及雄性生育能力至关重要，其敲除会导致弱精子症。LRRC71敲除会破坏精子中的线粒体鞘层，损害糖酵解和氧化磷酸化途径，导致ATP含量降低。LRRC71敲除精子表现出受精能力缺陷，无法迁移到输卵管中，同时关键代谢和受精相关蛋白表达下调。在一位弱精子症患者中发现了一种新的LRRC71杂合变异，凸显其在男性不育中的潜在临床意义。尽管体外受精失败，但在LRRC71敲除小鼠中成功实现了单精子注射，表明其可作为诊断和治疗靶点。
Ganaxolone, an approved therapy for CDKL5-Deficiency Disorder, is an inhibitor of PTP1B - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42167577/加奈索酮是一种美国食品药品监督管理局批准用于治疗CDKL5缺乏症（CDD）的药物，适用于治疗2岁及以上患者的癫痫发作。该研究表明，无论是在体外实验还是细胞模型中，加奈索酮均作为PTP1B抑制剂，其效能与已知抑制剂如MSI-1436相近。在CDKL5敲除细胞中抑制PTP1B可增强TRKB/BDNF信号传导，恢复细胞形态，这表明靶向PTP1B是治疗CDD的一种潜在治疗策略。
Treatment outcomes of adult B-cell ALL with post-transplant relapse in the era of immunotherapeutic agents - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42167579/对于费城染色体阴性的成人B细胞急性淋巴细胞白血病患者，移植后复发后接受免疫疗法（奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗）治疗，结果有所改善：2年总生存率从19%提高到51%，完全缓解率从36%提升至77%。在移植后使用这些药物的安全性可接受，但需注意接受奥加伊妥珠单抗治疗后进行二次移植的患者存在肝窦阻塞综合征/肝静脉闭塞病的特定风险，尤其是在间隔时间较短（少于2.5个月）的情况下。在费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病患者中未观察到显著的生存改善，表明免疫疗法的效果因遗传亚型而异。该研究强调了首次移植的时机和疾病状态作为预后因素的重要性，并支持将这些免疫疗法纳入复发病例的治疗策略。
Distinct genomic and immunologic tumor evolution in germline TP53-driven breast cancers - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42168203/种系TP53基因突变导致李-法美尼综合征，其中乳腺癌是该综合征女性患者中最常见的癌症类型。李-法美尼综合征相关乳腺癌通常发生TP53双等位基因缺失，除ERBB2扩增外未发现其他复发性致癌变异。与散发性绝经前乳腺癌相比，李-法美尼综合征相关乳腺癌表现出高负荷的短片段扩增性非整倍体。促凋亡p53靶基因BAX和TP53I3在李-法美尼综合征相关乳腺癌中未能上调，这与散发性乳腺癌不同。相较于散发性乳腺癌，李-法美尼综合征相关乳腺癌CD8+T细胞浸润较低，但增殖性细胞毒性T细胞水平更高。从原位到浸润性李-法美尼综合征相关乳腺癌的进展，以染色体不稳定性增加和增殖性细胞毒性T细胞减少为特征。
Pharmacological mechanisms underlying neurovascular alterations related to resistant and refractory migraine: CGRP pathways and beyond - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42168840/偏头痛是全球致残的主要原因之一，但40%的患者对现有治疗方法，包括针对CGRP的疗法，没有反应。治疗无反应与临床、遗传和表观遗传因素有关，这些因素影响药代动力学和药效学，其中CGRP和其他神经肽起着关键作用。理解神经血管机制并探索联合疗法可能有助于克服耐药性和难治性，需要进一步研究以实现个体化治疗。
REDD1 deficiency alleviates podocyte PANoptosis and restores autophagy in diabetic kidney disease - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42168844/在糖尿病小鼠中，REDD1缺陷改善了肾功能，减少了足细胞丢失和PANoptosis标志物。在足细胞中敲低REDD1抑制了高糖诱导的PANoptosis、线粒体损伤和细胞骨架紊乱。REDD1缺失恢复了糖尿病肾脏的自噬和TFEB表达，并促进了TFEB在足细胞中的核转位。REDD1敲除抑制了分层蛋白（SFN）表达，而SFN敲低或RIPK3抑制剂GSK-872减轻了PANoptosis和自噬功能障碍。在高糖条件下，SFN过表达逆转了REDD1敲低对PANoptosis和自噬的保护作用。该研究表明REDD1可能作为减缓糖尿病肾病进展的治疗靶点，通过抑制足细胞PANoptosis并恢复自噬。
Targeting lipophagy in atherosclerosis: Molecular mechanisms, pathogenesis and therapeutic interventions (Review) - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42169660/动脉粥样硬化是一种由动脉壁内脂质积累和胆固醇失衡驱动的慢性炎症性疾病。脂噬是一种选择性自噬过程，通过降解脂滴来调控细胞脂质稳态。脂噬的关键调控网络包括mTORC1/AMPK通路、TFEB以及FXR/CREBP信号轴。在巨噬细胞中，脂噬可通过促进胆固醇外流稳定斑块，但如果失调也可能导致坏死核心的形成。在血管平滑肌细胞中，脂噬影响表型转换和钙化过程，而在内皮细胞中，它能减少氧化应激和炎症反应。治疗干预手段包括他汀类药物和二甲双胍等药物、天然化合物以及中药方剂。未来策略应侧重于细胞类型特异性的脂噬靶向，特别是sirtuin 1-TFEB轴，以实现更安全的临床应用。
Real-world outcomes of cilta-cel versus BCMA-targeting bispecific antibodies in relapsed/refractory multiple myeloma - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42169674/比较西达卡塞与靶向BCMA的双特异性抗体治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的实际疗效比较。出版物参考包括PMID 42169674和DOI 10.1080/10428194.2026.2673104。文章提到全文来源和研究材料的可获取性。
Acellular Dermal Matrix-assisted Implant-based Breast Reconstruction: Surgical and Patient-reported Outcomes From the Mastectomy Reconstruction Outcomes Consortium Study - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42169742/该研究利用乳房切除术后重建结果联盟（Mastectomy Reconstruction Outcomes Consortium）的数据，评估了SurgiMend脱细胞真皮基质在立即性二期胸肌下假体乳房重建中的应用，并与未使用脱细胞真皮基质的情况进行了比较。临床复合成功率（定义为术后1年BREAST-Q评分下降≤4分且术后2年内无重大并发症）在SurgiMend组显著更高（32.4%对21.1%；差异11.2%，P=0.02）。经倾向评分调整分析后，SurgiMend组的重大并发症发生率较低（33.7%对46.7%），患者报告的术后1年BREAST-Q评分也较高（44.5%对39.1%）。该研究得出结论，SurgiMend与更少的并发症和更好的患者报告结局相关，支持其在乳房切除术后重建中的安全性和有效性。利益披露指出存在来自Integra LifeSciences的资金和雇佣关系，且SurgiMend目前具有FDA'符合良好生产规范即可批准'的状态，但尚未在美国上市销售。
Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Infants With Cystic Fibrosis - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42170795/本研究采用基于生理的药代动力学（PBPK）模型，用于预测1个月至2岁以下囊性纤维化婴儿使用依来卡托/替扎卡托/依伐卡托的药代动力学特征。模拟结果表明，基于依伐卡托单药治疗数据推算的剂量通常能使婴儿达到与成人相似的药物暴露水平，但需注意：1-2月龄婴儿的暴露量较低，而体重≥14公斤的婴儿则可能出现较高暴露。研究结果为2岁以下婴儿提供了初步剂量指导（待更大规模临床试验验证），并建议通过治疗药物监测优化治疗方案。
ELN orchestrates prometastatic and immunosuppressive niche in bladder cancer via TGFB1 autocrine signaling - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42171610/ELN（由癌症相关成纤维细胞分泌）在膀胱癌中促进转移和免疫逃逸。ELN与TGFBR2结合，激活SMAD2/3并触发TGF-β1分泌，形成一个正反馈环路，增强了转移能力和免疫抑制。阻断ELN-TGFBR2相互作用可抑制转移并恢复抗肿瘤免疫，这为提高免疫治疗效果提供了新的治疗策略。
HMGB1-mediated formation of IL-33-abundant NETs drives lung-to-kidney injury in severe pneumonia-associated acute kidney injury - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42171612/重症肺炎相关急性肾损伤（SP-AKI）在多中心队列中发病率（53.6%）和死亡率（24.2%）均较高。循环中HMGB1、NETs和IL-33水平升高与SP-AKI相关，表明它们在疾病进展中发挥作用。肺部的HMGB1触发富含IL-33的NETs形成，随后迁移至肾脏。在肾脏中，这些NETs激活ST2/NF-κB信号通路，导致炎症、细胞凋亡和肾损伤。靶向HMGB1、IL-33、ST2或NET形成（通过PAD4抑制）的干预措施在模型中可减轻肺和肾脏损伤。存在一种自我维持的正反馈环路，其中HMGB1放大NET介导的IL-33释放，从而加剧损伤。NETs被重新定义为跨器官致病载体，为SP-AKI的治疗提供了新靶点。
Genetic Drivers of Sensitivity or Resistance to RAS(ON) Multi-Selective Inhibitors in NRAS-Mutated Melanoma - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42171647/RAS(ON)多选择性抑制剂如RMC-7977和daraxonrasib显示出对NRAS突变黑色素瘤的强效抗增殖活性。在 preclinical 模型中，RMC-7977单药治疗的耐药性通过Ppia（CYPA）或Map2k1（MEK1）的突变而产生。Daraxonrasib在一例NRAS突变黑色素瘤患者中显示出抗肿瘤活性，但在另一例同时存在NRAS和MAP2K1突变的患者中病情进展。这些发现支持了daraxonrasib治疗NRAS突变黑色素瘤的潜力，并强调了单药治疗的耐药机制。可能需要联合疗法来改善NRAS突变黑色素瘤患者的治疗效果。
Comparative effectiveness of mirikizumab and risankizumab in patients with ulcerative colitis: A propensity-matched cohort study - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42171975/在溃疡性结肠炎患者中，与risankizumab相比，mirikizumab的皮质类固醇使用率较低（31.9% vs. 44.4%），且粪便钙卫蛋白反应更高。两种治疗方法在治疗方案改变或结肠切除率方面未发现差异；不良事件发生率较低。研究表明，mirikizumab可能更有效地诱导缓解，特别是在生物制剂暴露过的患者中。
Prognostic implications of tissue-based homologous recombination deficiency in metastatic gastric cancer treated with immune checkpoint inhibitor plus chemotherapy - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42171983/本研究纳入了139名接受一线纳武利尤单抗联合化疗治疗的转移性胃癌（mGC）患者，其中116名接受了基于组织的下一代测序（NGS）。与HRD阴性肿瘤相比，HRD阳性肿瘤（占测序患者的14.7%）与更长的无进展生存期（PFS；中位23.1个月 vs. 9.6个月，p=0.032）和总生存期（OS；中位未达到 vs. 17.9个月，p=0.027）显著相关。在多变量分析中，HRD阳性状态仍是OS的独立有利预后因素（HR：0.247；95% CI 0.071-0.859；p=0.028）。HRD阳性肿瘤表现出更高的高肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性高（MSI-high）状态频率。在一小部分患者（n=24）中进行的基于ctDNA的HRD探索性分析未显示与生存结果之间存在统计学显著相关性。该研究表明，基于组织的HRD阳性状态可能为接受一线免疫检查点抑制剂联合化疗的mGC患者提供补充性预后信息。
Repurposing Syrosingopine for Cancer Therapy: Lactate Trapping and ISR Sensitization as Metabolic Vulnerabilities - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42171986/Syrosingopine被重新用于靶向乳酸转运蛋白（MCT1/MCT4）的双重抑制剂，以利用癌细胞中的瓦博格效应。作用机制涉及乳酸陷阱、NAD+耗竭和生物能量应激，从而提高与线粒体抑制剂的合成致死效应。先进的给药系统提高了肿瘤内药物积累并调节免疫抑制性肿瘤微环境。临床前数据显示其有效性，但背景相关的毒性（如肝纤维化风险）可能会限制治疗窗口。临床转化需要基于生物标志物的试验、纳米制剂优化、代谢成像以及针对代谢可塑性的安全性监测。
In vivo gene therapy with CAR-T cells - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42172553/体内CAR-T疗法是指直接在体内生成CAR-T细胞，而非通过体外制造。概念验证临床研究表明，该方法具有可行性及治疗潜力。体外制造的CAR-T细胞对淋巴血液恶性肿瘤有效，但其复杂的制备流程限制了治疗的普及性。体内方法在技术、生物学特性及安全性方面存在独特的挑战需待解决。
Clinicogenomic Landscape of MTAP-Deleted Thoracic Malignancies Across US and Japanese Nationwide Cohorts: Impact of Concurrent CDKN2A Alterations and Driver Mutations - PubMed14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42172559/在美国和日本队列中，MTAP缺失频率在肺癌腺癌和鳞状细胞癌之间相似，但在小细胞肺癌中罕见。在胸腺肿瘤中，MTAP缺失主要见于胸腺癌而非胸腺瘤，且与CDKN2A/B缺失密切相关。MTAP缺失常与EGFR、ALK、ERBB2等可靶向驱动突变共存，但与RB1突变呈负相关。EGFR突变肺癌中较低肿瘤突变负荷和较短总生存期与驱动基因富集和CDKN2A缺失分别相关。研究结果支持全球开发针对MTAP的合成致死疗法治疗胸部恶性肿瘤，尤其是联合靶向药物。
SERCA2 deficiency in tubular epithelial cells drives ferroptosis in acute kidney injury regulating endoplasmic reticulum mitochondrial calcium homeostasis via voltage dependent anion channel 1 oligome14 hours agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42173280/SERCA2在急性肾损伤患者和动物模型的近端小管中表达降低。SERCA2缺乏会破坏内质网钙稳态，通过受损的线粒体相关内质网膜促进VDAC1寡聚化。这导致肾小管上皮细胞中的线粒体渗透性转换孔开放、钙超载、氧化应激和铁死亡。激活SERCA2或抑制VDAC1寡聚化可减轻急性肾损伤，表明该轴是一个治疗靶点。