Glutamine Deprivation Triggers Tribbles Homolog 3 Dependent G-Quadruplex Resolution to Maintain DNA Repair and Tumor Survival - PubMed
2 months ago
- #DNA repair
- #Glutamine metabolism
- #Hepatocellular carcinoma
- 谷氨酰胺对肿瘤存活至关重要，但靶向谷氨酰胺代谢的疗法常因适应性耐药而失败。
- 假激酶TRIB3被确定为肝细胞癌（HCC）细胞适应谷氨酰胺剥夺的关键介质。
- 在c-Jun依赖的方式下，TRIB3在谷氨酰胺剥夺时上调，保障DNA修复准确性并防止复制灾难。
- TRIB3结合G-四链体DNA（G4-DNA）结构，募集解旋酶DDX5对其进行解析，维持DNA修复通路。
- 敲除TRIB3或DDX5会导致G4-DNA积累、DNA损伤增加及DNA损伤修复（DDR）通路下调。
- TRIB3-DDX5复合体阻止G4-DNA在BRCA1和RAD51AP1启动子区域堆积，确保同源重组（HR）通路基因的转录。
- 在体内实验中，沉默TRIB3可抑制HCC异种移植瘤生长，并在谷氨酰胺缺乏条件下增加DNA损伤和细胞凋亡。
- 临床数据显示，HCC中TRIB3过表达与不良预后相关，提示TRIB3-DDX5-G4轴可作为治疗靶点。