Granulin loss and TMEM106B risk converge on lysosomal C-terminal fragment pathology in frontotemporal dementia - PubMed
6 days ago
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- 额颞叶痴呆（FTD）是仅次于阿尔茨海默病的第二常见痴呆症，GRN基因突变是其主要病因。
- TMEM106B基因变异会改变FTD患病风险，特别是在GRN基因突变携带者中，其保护性单倍型可提供近乎终身的保护作用。
- TMEM106B蛋白的C末端片段会形成淀粉样纤维，并在包括FTD在内的神经退行性疾病中积聚。
- 在基因敲除小鼠和人类iPSC来源的神经元中，颗粒蛋白前体缺乏会导致TMEM106B的C末端片段在溶酶体中积累。
- 补充颗粒蛋白前体可减少片段积聚，而TMEM106B风险等位基因表现出等位基因剂量依赖性的片段增加，这种增加可被颗粒蛋白前体逆转。
- TMEM106B的二聚化能稳定该蛋白并限制片段形成，从而将颗粒蛋白前体缺乏与片段积聚联系起来，并解释了TMEM106B在FTD风险和保护中的作用机制。