Small-molecule enhancement of METTL3 S-palmitoylation as a therapeutic strategy for osteoarthritis - PubMed
2 days ago
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- METTL3是一种关键的RNA N6-甲基腺苷（m6A）甲基转移酶，参与细胞命运调控和组织稳态维持
- 在中胚层定向分化过程中，ZDHHC24催化METTL3第376位半胱氨酸发生S-棕榈酰化修饰，该修饰可被ABHD17A逆转
- METTL3 C376S突变小鼠表现出软骨发育缺陷和骨关节炎（OA）加重表型
- 通过人工智能辅助筛选鉴定的异冰片醇能通过破坏METTL3与ABHD17A的相互作用来增强其S-棕榈酰化修饰
- 异冰片醇治疗可减轻骨关节炎模型中的关节退变并保持软骨完整性
- S-棕榈酰化修饰促进METTL3在核糖体附近形成相分离凝聚体，实现细胞质空间区室化
- 这种凝聚态可抑制分子伴侣介导的自噬途径，从而增强METTL3蛋白稳定性
- 本研究揭示了S-棕榈酰化作为调控METTL3亚细胞定位和周转的新机制，为骨关节炎治疗提供了药理学干预策略