Disrupting USP14-mediated PARP1 dynamics reinstates MIC-A/B-driven antigen-independent CD8+ T cell killing in glioma - PubMed
2 months ago
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- 抗原缺失是胶质瘤免疫治疗的主要耐药机制。
- MIC-A/B作为应激诱导配体可激活免疫细胞上的NKG2D受体，但其在胶质瘤中的表达下调机制尚不明确。
- 通过小鼠胶质瘤模型去泛素化酶筛选，发现USP14是调控MIC-A/B的关键因子。
- USP14通过K63连接的去泛素化作用稳定PARP1，从而减少NFIL3转录因子与MIC-A/B启动子的结合。
- 抑制USP14能以MIC-A/B-NKG2D依赖性、抗原非依赖性的方式激活CD8+ T细胞。
- USP14抑制剂联合PD1阻断可增强抗肿瘤免疫应答并延长胶质瘤生存期。
- 临床数据显示，胶质瘤中USP14过表达与PARP1水平升高及CD8+ T细胞功能失调性浸润相关。