Adaptive Regulation of dNTP Homeostasis Confers Osimertinib Resistance in EGFR-Mutant Non-small Cell Lung Carcinoma - PubMed
3 days ago
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- 奥希替尼通过下调MYBL2来抑制RRM2表达，从而破坏EGFR突变非小细胞肺癌中的脱氧核苷三磷酸（dNTP）稳态。
- 细胞通过CHK2信号调控的TNNT3激活涉及RRM2B的代偿通路，以对抗奥希替尼诱导的复制应激。
- 抑制CHK2或联合阻断CHK1/CHK2会损害RRM2B的诱导，加剧复制应激，并在模型中延缓奥希替尼耐药的出现。
- EGFR突变非小细胞肺癌依赖于EGFR-MYBL2-RRM2和CHK2-TNNT3-RRM2B通路，在奥希替尼压力下维持dNTP库。
- 破坏这一信号网络可增强肿瘤对奥希替尼的敏感性并阻碍耐药性获得，从而将dNTP调控与治疗耐药性联系起来。