ASO therapy rescues NOTCH2NLC GGC repeat expansion-induced genomic damage, 3D chromatin structural abnormalities, and senescence - PubMed
5 days ago
- #Neuronal intranuclear inclusion disease
- #Antisense oligonucleotide therapy
- #Chromatin organization
- ASO疗法减少神经元核内包涵体病模型中的polyG蛋白聚集，并减轻衰老相关缺陷。
- NOTCH2NLC中扩展的GGC重复序列产生polyG蛋白并聚集，导致核磷蛋白错误定位和纤维蛋白下调，破坏核糖体稳态。
- PolyG聚集导致染色质结构蛋白CTCF和RAD21下调，从而损害染色质组织并引起全基因组结构变化。
- 病理变化包括DNA损伤增加和细胞衰老，这些可通过恢复CTCF/RAD21表达或使用靶向GGC的反义寡核苷酸来缓解。
- 这些发现阐明了疾病发病机制，并为使用反义寡核苷酸的靶向治疗提供了概念验证。