Lactylation Converts ABHD6 into a Mitochondrial Regulator that Drives Lenvatinib Resistance in Hepatocellular Carcinoma - PubMed
2 months ago
- #Mitochondrial Dynamics
- #Lenvatinib Resistance
- #Hepatocellular Carcinoma
- 肝细胞癌（HCC）常对一线酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼产生耐药性
- 耐药机制涉及代谢重编程和线粒体适应性改变，其中ABHD6被确定为关键驱动因子
- ABHD6的耐药作用不依赖其催化功能，但需要S148位点保持未占据的催化空腔
- 乳酸驱动的K245位点乳酸化修饰促使ABHD6发生线粒体转位，并发挥支架蛋白作用
- ABHD6通过竞争性结合FIS1蛋白，置换DRP1并破坏线粒体分裂，维持超融合线粒体状态
- 这种稳定作用抑制了药物诱导的细胞凋亡和ROS生成，从而产生乐伐替尼耐药
- 抑制乳酸生成或占据S148位点均可阻断ABHD6-FIS1复合物形成，恢复药物敏感性
- 靶向ABHD6变构调控机制是克服HCC乐伐替尼耐药的新策略