SIRT1 deficiency promotes age-related heart failure through enhancing ferroptosis via GATA4-HADHA-GPX4 axis - PubMed
2 months ago
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- 衰老是导致心力衰竭（HF）患病率上升的主要因素。
- 铁死亡作为一种细胞死亡形式，与年龄相关疾病和心血管疾病密切相关。
- 老年大鼠表现出心脏功能受损并伴随铁死亡特征，包括GPX4表达降低和脂质过氧化加剧。
- 心肌细胞特异性GPX4基因敲除小鼠会出现更严重的心脏铁死亡和功能障碍。
- 铁过载会加重老年大鼠的铁死亡性损伤和心功能障碍，而铁死亡抑制剂可缓解这些效应。
- 通过rAAV9载体在衰老小鼠中过表达GPX4可减少铁死亡并维持心脏功能。
- 蛋白质组学分析发现HADHA在衰老心脏中表达下调，尤其在铁过载状态下更为明显。
- HADHA缺陷会导致线粒体功能障碍、ROS过量产生、谷胱甘肽耗竭、GPX4抑制并引发铁死亡。
- SIRT1被确定为心脏衰老过程中HADHA的上游调控因子，其表达减少会通过抑制GATA4来下调HADHA。
- SIRT1过表达或激活（如通过白藜芦醇）可恢复HADHA表达、抑制铁死亡，从而在衰老模型中发挥心衰保护作用。