Atlas-guided discovery of transcription factors for T cell programming - PubMed
3 months ago
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- CD8+ T细胞分化为影响癌症和慢性感染免疫应答的多种状态
- 通过整合九种CD8+ T细胞状态的转录和表观遗传数据，构建了综合图谱以推断转录因子活性特征
- 研究聚焦于两个关键T细胞状态：终末耗竭T细胞（TEXterm）和组织驻留记忆T细胞（TRM）
- 全局转录因子群落分析揭示了保护性状态（TRM）与功能障碍状态（TEXterm）的不同通路和调控网络
- 结合单细胞RNA测序进行体内CRISPR筛选，鉴定出调控TEXterm细胞分化的关键转录因子
- HIC1和GFI1被确定为TEXterm与TRM细胞分化的共同调控因子，而KLF6特异性调控TRM细胞
- 首次发现ZSCAN20和JDP2等TEXterm特异性转录因子，这些因子此前未在T细胞中发现功能
- 靶向敲除ZSCAN20和JDP2可增强肿瘤控制效果，并与免疫检查点阻断产生协同作用，且不影响TRM细胞形成
- 在人类T细胞中敲除这些转录因子可降低抑制性受体表达并提升效应功能
- 该平台能实现T细胞状态的精准调控，为开发更有效的细胞免疫疗法提供工具