Mutant p53 Directs PARP to Regulate Replication Stress and Drive Breast Cancer Metastasis - PubMed
6 days ago
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- TP53基因突变发生在80-90%的三阴性乳腺癌（TNBC）中，驱动基因组不稳定性和转移。
- 突变型p53（mtp53）与染色质和PARP结合，增强PARP向复制叉的募集，支持S期进展。
- mtp53的C末端结构域对其与PARP和聚（ADP-核糖）（PAR）的相互作用至关重要，促进肿瘤生长和转移。
- PARP抑制剂他拉唑帕尼（TAL）与烷化剂替莫唑胺（TMZ）的联合疗法选择性地杀死表达mtp53的乳腺癌细胞和类器官。
- 在临床前模型中，TAL+TMZ治疗减少了循环肿瘤细胞、肺转移以及mtp53肿瘤中促转移蛋白如MDMX的表达。
- 删除mtp53的C末端结构域会损害复制叉进展、肿瘤生长和转移，突出了其促进肿瘤的作用。
- 突变型p53利用PARP实现复制应激的适应，使其成为TNBC中基于PARP抑制剂治疗的预测性生物标志物。