TYK2 mediates neuroinflammation in Alzheimer's disease brains with TDP-43 pathology - PubMed
2 months ago
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- 神经炎症是阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的关键特征。
- 细胞质双链RNA（cdsRNA）可触发人类神经细胞的I型干扰素反应，导致细胞死亡，并在C9ORF72-ALS患者的神经元中被发现。
- 在阿尔茨海默病尸检组织中观察到cdsRNA与pTDP-43包涵体的空间共定位，且受累脑区干扰素反应基因表达上调。
- 人类TDP-43 G298S iPSC皮质神经元模型中也发现cdsRNA积累现象。
- FDA批准的JAK抑制剂巴瑞替尼和鲁索替尼仅对具有高表达隐蔽外显子（提示TDP-43错误定位）的脑组织显示保护作用。
- CRISPR筛选鉴定出TYK2是关键介质，其基因敲除及选择性抑制剂氘可来昔替尼可缓解cdsRNA诱导的毒性。
- TYK2被强调为TDP-43相关阿尔茨海默病和C9ORF72-ALS的潜在疾病修饰靶点。