Neuronal APOE4-induced early hippocampal network hyperexcitability in Alzheimer's disease pathogenesis - PubMed
9 days ago
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- APOE4是阿尔茨海默病（AD）的最强遗传风险因素，但它对神经元和网络功能的早期影响尚不清楚。
- 年轻的APOE4敲入小鼠表现出海马网络过度兴奋性，这预示着后期的认知缺陷，并源于特定亚群的小型、过度兴奋神经元。
- 移除神经元中的APOE4消除了这种早期过度兴奋性，表明APOE4在神经元功能障碍中的直接作用。
- 老年APOE4敲入小鼠进一步发展出兴奋性问题，包括颗粒细胞过度兴奋性和齿状回中抑制功能的进行性障碍。
- 单核RNA测序揭示了年龄依赖性转录变化，并发现Nell2是早期过度兴奋性的候选介导因子。
- 利用CRISPR干扰敲低Nell2可恢复正常兴奋性，证实了其在APOE4驱动功能障碍中的作用。
- 该研究通过分子和回路机制，将神经元APOE4诱导的早期网络损伤与阿尔茨海默病的发病机制联系起来。