Astrocytic AEBP1-NPAS3-LIPA pathway coordinates cholesterol homeostasis to regulate Alzheimer's pathology - PubMed
2 months ago
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- 星形胶质细胞在大脑胆固醇稳态中起关键作用，其功能紊乱与阿尔茨海默病(AD)密切相关。
- 星形胶质细胞富集因子AEBP1在AD中表达上调，在人类组织和5×FAD小鼠模型中均与疾病进展正相关。
- 调控星形胶质细胞中AEBP1水平可影响β淀粉样蛋白(Aβ)病理：敲除AEBP1改善，而过表达则加剧Aβ沉积。
- 星形胶质细胞中AEBP1过表达会抑制LIPA基因，导致脂滴积累、胆固醇酯储存及溶酶体Aβ滞留。
- 恢复LIPA表达可逆转AEBP1过表达对脂质代谢和Aβ滞留的负面影响。
- 转录组和代谢组分析表明，在5×FAD小鼠中敲除AEBP1或过表达LIPA可重塑胆固醇/脂质代谢通路，减轻Aβ负荷并改善认知功能。
- 机制上，AEBP1通过将NPAS3隔离在细胞质中，减少其与Lipa启动子的结合，从而将溶酶体胆固醇分解代谢与AD病理联系起来。