Plasma GPC3 reflects tumor GPC3 expression and predicts clinical outcomes in advanced HCC treated with atezolizumab + bevacizumab - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41768078/血浆GPC3水平与肝细胞癌（HCC）肿瘤组织中GPC3表达呈正相关高血浆GPC3水平（>10 pg/ml）与较差的临床结局相关，包括较短的无进展生存期和总生存期与基于肿瘤组织的检测相比，血浆GPC3对6个月和12个月临床结局的预测效能更优本研究表明血浆GPC3可作为HCC的非侵入性生物标志物，特别适用于接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的患者研究发现血浆与肿瘤组织GPC3水平存在差异，提示二者在评估中可能具有互补作用
Multi-omics profiling reveals cholic acid-mediated immunosuppression driven by peritumoral ductular reactions in hepatocellular carcinoma - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41780844/多组学分析揭示胆酸在肝细胞癌（HCC）中通过介导免疫抑制发挥作用。肿瘤周围胆管反应预示不良临床结局，并与肝硬化严重程度相关。鉴定出三种独特的胆管细胞亚群，其中Small_duct_type_Cho亚群促进间质重塑。肿瘤边缘的胆酸富集通过NR1H4依赖性PD1上调诱导CD8+ T细胞功能失调。NR1H4抑制与抗PD1疗法协同作用，在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长。胆管反应可作为HCC的预后生物标志物及治疗靶点。
Transcriptional factor ZMYM3 promotes hepatocellular carcinoma metastasis by upregulating CTTN and inducing invadopodia formation - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41775697/ZMYM3在肝细胞癌（HCC）组织中表达上调，与不良预后相关。ZMYM3增强HCC细胞的增殖、侵袭和转移能力。ZMYM3促进HCC细胞侵袭伪足形成和上皮-间质转化（EMT）。ZMYM3直接结合CTTN启动子，增加其表达并促进转移。ZMYM3过表达预示HCC患者高复发风险和不良预后。
Asynchronous Transitions from High-Risk Hepatoblastoma to Carcinoma - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41771380/儿童肝细胞肿瘤包括肝母细胞瘤（HB）和肝细胞癌（HCC），部分病例呈现混合特征（HBCs）。HBCs由HB样、HBC样和HCC样分子细胞类型的异质性混合组成。HBC预后较HB更差，其细胞因细胞特性、遗传改变和胚胎分化阶段而具有更强的化疗抗性。HBC细胞源自因WNT信号异常激活而停滞在早期肝干细胞发育阶段的HB细胞。抑制WNT信号可促进分化并增强化疗敏感性。HBCs反映了从HB到HBC再到HCC的多重动态转化过程，表明其进化复杂性。研究局限性在于无法精确定量化疗诱导的基因组修饰作用。
A Phase 1b Study of Lenvatinib plus Nivolumab in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41783364/1b期研究评估乐伐替尼联合纳武利尤单抗治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的疗效该研究在日本开展，入组对象为经确诊的成年HCC患者（≥20岁）患者接受乐伐替尼（每日8mg或12mg）联合纳武利尤单抗（每两周240mg）治疗第一部分研究（n=6）未观察到剂量限制性毒性（DLT）所有患者（n=30）均出现治疗相关不良事件（TRAE），最常见为掌跖红肿疼痛（60%）根据mRECIST标准，客观缓解率（ORR）第一部分为66.7%，第二部分达79.2%第二部分研究中位无进展生存期（PFS）为9.07个月，中位总生存期（OS）达26.94个月乐伐替尼联合纳武利尤单抗耐受性良好，在晚期uHCC中显示出显著抗肿瘤活性
Non-invasive tests to guide hepatocellular carcinoma surveillance - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41783363/无创检测方法如FIB-4和肝脏硬度测量（LSM）能有效预测肝细胞癌（HCC）风险FIB-4评分≥1.75和>2.67分别对应LSM界值≥10 kPa和≥15 kPa，可用于识别HCC高危患者该研究分析了6,143名患者并在英国生物银行验证结果，显示FIB-4预测HCC的准确性与LSM相当在无法进行LSM检测时，FIB-4可作为HCC监测的实用工具研究结果支持临床使用FIB-4来指导HCC监测策略
DysUFMylation reprograms immunosuppressive neutrophils to potentiate anti-PD-1 therapy in hepatocellular carcinoma - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41780840/UFL1介导的UFMylation修饰在重塑肝细胞癌（HCC）免疫微环境中起关键作用低UFL1表达可增强CD8+ T细胞浸润与细胞毒性，同时减少肿瘤相关中性粒细胞（TAN）浸润及N2样极化UFL1缺失通过损害PRMT5稳定性，抑制NF-κB p65的DNA结合能力并降低CXCL8表达，从而减少中性粒细胞浸润与N2极化在HCC模型中，低UFL1表达与抗PD-1疗法具有协同效应，可显著延长生存期使用SX-682药物抑制CXCL8-CXCR1/2信号通路可模拟低UFL1表达的抗肿瘤效果免疫治疗应答患者表现为UFL1、PRMT5和CXCL8表达下调，中性粒细胞浸润减少，CD8+ T细胞活性增强及血清CXCL8水平降低UFL1-PRMT5-NF-κB p65-CXCL8信号轴调控HCC中中性粒细胞驱动的免疫抑制CXCL8被确定为优化HCC患者免疫治疗的预测性生物标志物及治疗靶点
Glutamine Deprivation Triggers Tribbles Homolog 3 Dependent G-Quadruplex Resolution to Maintain DNA Repair and Tumor Survival - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41793192/谷氨酰胺对肿瘤存活至关重要，但靶向谷氨酰胺代谢的疗法常因适应性耐药而失败。假激酶TRIB3被确定为肝细胞癌（HCC）细胞适应谷氨酰胺剥夺的关键介质。在c-Jun依赖的方式下，TRIB3在谷氨酰胺剥夺时上调，保障DNA修复准确性并防止复制灾难。TRIB3结合G-四链体DNA（G4-DNA）结构，募集解旋酶DDX5对其进行解析，维持DNA修复通路。敲除TRIB3或DDX5会导致G4-DNA积累、DNA损伤增加及DNA损伤修复（DDR）通路下调。TRIB3-DDX5复合体阻止G4-DNA在BRCA1和RAD51AP1启动子区域堆积，确保同源重组（HR）通路基因的转录。在体内实验中，沉默TRIB3可抑制HCC异种移植瘤生长，并在谷氨酰胺缺乏条件下增加DNA损伤和细胞凋亡。临床数据显示，HCC中TRIB3过表达与不良预后相关，提示TRIB3-DDX5-G4轴可作为治疗靶点。
Targeting tRNA-dependent tyrosine usage unveils a metabolic vulnerability in hepatocellular carcinoma - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41792125/尽管摄取增加和代谢减少，肝细胞癌（HCC）仍维持低酪氨酸水平。MYC驱动的YARS1和tRNA-TyrGUA上调将酪氨酸重定向至HCC的翻译过程。限制酪氨酸翻译可用性（RTTA）可减轻肿瘤发生并延长生存期。RTTA通过减少NDUFB8和SCD1的酪氨酸密码子依赖性翻译，导致复合物I错误组装和铁死亡。CRISPR筛选发现GPX4和BCL2缺失可增强RTTA抑制HCC的能力。RTTA是一种针对肝癌酪氨酸依赖性的治疗策略。
Targeting FGFR1-regulated SPP1 signaling repolarizes immunosuppressive macrophages and sensitizes Hepatocellular Carcinoma to anti-PD-1 therapy - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41786278/靶向FGFR1调控的SPP1信号通路可重编程免疫抑制性巨噬细胞，使肝细胞癌（HCC）对抗PD-1治疗敏感化HCC对免疫检查点抑制剂（ICB）的耐药性与FGFR1上调相关，其通过激活MAPK信号通路诱导SPP1表达，促进M2型巨噬细胞极化并抑制T细胞功能敲除或中和SPP1可减少肿瘤中巨噬细胞浸润并恢复T细胞聚集FGFR1抑制剂BGJ398与抗PD-1疗法具有协同作用，在临床前模型中显著增强抗肿瘤效果HCC患者中FGFR1高表达与ICB治疗应答率低显著相关，提示FGFR1可作为预测性生物标志物
BCLC classification and AI-based image quantification: What is meant to be will come together - but how and when?: BCLC and AI-based image quantification - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41794137/巴塞罗那临床肝癌分期系统（BCLC）是肝细胞癌预后评估和治疗选择的关键工具基于人工智能的影像量化技术可通过自动提取详细影像数据增强BCLC分期尽管AI在肿瘤体积测量和放射组学方面取得进展，但临床应用仍面临技术和行政管理挑战AI影像量化与BCLC系统的协同作用可改善肝癌诊疗，但需标准化验证和工作流程整合
HBx Promotes Liver Cancer Cells to Escape NK-92 Cell Attack by Mediating ADAM10 to Enzyme Cut MICA/B Shedding From Cancer Cell Membrane - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41792898/HBx促进肝癌细胞膜上MICA/B的脱落，帮助逃避免疫细胞NK-92的攻击。HBx上调ADAM10活性，切割HCC细胞表面的MICA/B，降低免疫识别。在HBV感染的HCC组织中观察到HBx、MICA/B和HIF-1α的高表达。抑制剂LW-6（靶向HIF-1α）和GI254023X（靶向ADAM10）可逆转HBx效应，恢复MICA/B膜水平。HBx过表达增强HCC对NK-92细胞的抵抗性，并减少细胞因子（IFN-γ、IL-2、IL-10）分泌。HBx通过激活HIF-1α通路调控ADAM10，促进HCC的免疫逃逸。
Impaired glycosylation promotes rapid transition to hepatocellular carcinoma in model of diet induced steatotic liver disease - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41805633/肥胖相关性脂肪变性是肝细胞癌（HCC）的重要危险因素小鼠肝细胞特异性敲除NgBR（N-LKO）会导致甘油三酯（TAG）蓄积增加、炎症反应、内质网/氧化应激、纤维化，并在高脂饮食四个月后100%诱发肝细胞癌肝脏特异性敲除DHDDS（D-LKO）及携带损害顺式异戊烯转移酶活性的人类NgBR突变的敲入模型，在高脂饮食条件下同样会发展为肝细胞癌，但外显率较低NgBR缺陷通过增强脂质摄取和损害极低密度脂蛋白（VLDL）分泌，促进肝脏过度蓄积甘油三酯药物抑制TAG合成关键酶DGAT2可预防N-LKO小鼠饮食诱导的肝损伤和肝细胞癌负荷研究证实顺式异戊烯转移酶是MASLD向HCC转化的关键抑制因子，提示DGAT2抑制剂或可作为延缓晚期MASH患者HCC形成的潜在治疗策略
β-catenin mutation reprograms ketone body metabolism to drive hepatocellular carcinoma metastasis and resistance to ketogenic therapy via transcriptional activation of OXCT1 - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41803092/β-连环蛋白突变（S33Y）在肝细胞癌（HCC）中导致对生酮疗法的耐药性并促进转移。酮体分解代谢关键酶OXCT1被突变的β-连环蛋白异常激活，驱动酮解和代谢重编程。在β-连环蛋白突变的HCC中阻断OXCT1可逆转生酮疗法耐药性，并通过降低肿瘤谷氨酸水平抑制转移。OXCT1激活通过p-STAT3和上皮-间质转化通路增强HCC转移能力。靶向OXCT1为β-连环蛋白突变的HCC提供了潜在治疗策略。
Synergistic immunotherapeutic effects of irreversible electroporation and CAR-NK cell therapy against hepatocellular carcinoma - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41803088/CAR-NK细胞疗法是一种具有强大细胞毒性和安全性的免疫治疗新策略肝细胞癌(HCC)的抑制性肿瘤微环境(TME)会限制CAR-NK细胞的疗效不可逆电穿孔(IRE)通过诱导免疫原性细胞死亡和释放CX3CL1等趋化因子重塑肿瘤微环境经IRE处理的HCC细胞由于活性氧水平升高，对NK介导的细胞毒性更敏感IRE联合GPC3靶向CAR-NK细胞可在体外增强肿瘤裂解，并在HCC模型中实现无全身毒性的肿瘤消退该研究提出了一种可临床实施的联合治疗方案，用于克服HCC等实体瘤的治疗耐药性
NPLOC4 Inhibition Remodels Tumor Microenvironment via M2-to-M1 Macrophage Reprogramming and Boosts Anti-PD-1 Response in Liver Cancer - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41800259/抑制NPLOC4通过将M2型巨噬细胞重编程为M1型重塑肿瘤微环境，从而增强肝癌中的抗PD-1治疗反应NPLOC4+肿瘤相关巨噬细胞通过促进RIG-I降解抑制抗肿瘤免疫应答，对肝细胞癌患者预后产生负面影响NPLOC4抑制TAMs中I型干扰素通路、促进M2极化并减少CD8+T细胞浸润，形成免疫抑制性肝癌微环境双硫仑/铜（DSF/Cu）靶向NPLOC4，其与PD-1联合治疗可显著抑制肝细胞癌生长靶向NPLOC4+ TAMs可增强对抗PD-1治疗的耐药性，为肝细胞癌治疗提供新免疫靶点
USP1 promotes hepatocellular carcinoma progression by modulating mitophagy via stabilizing MCM3 to regulate the Keap1-Nrf2 axis - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41797940/USP1通过去泛素化稳定MCM3促进肝细胞癌（HCC）进展MCM3在HCC中的上调抑制肿瘤细胞凋亡并增强线粒体自噬，促进癌症发展MCM3与Keap1结合破坏Keap1-Nrf2相互作用，从而激活Nrf2信号通路调控线粒体自噬MCM3敲低可抑制体内肿瘤生长，表明其作为HCC关键癌蛋白的作用针对MCM3可能成为肝癌潜在治疗策略，因其对线粒体自噬和肿瘤进程的调控作用
A Unique Intercellular Feedforward Loop From HK1 to TGF-β1 Promotes the Progression of Hepatocellular Carcinoma - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41806338/肝细胞癌（HCC）进展受HK1与TGF-β1构成的独特细胞间前馈循环调控。肝星状细胞（HSCs）通过大胞外囊泡（lEVs）分泌己糖激酶1（HK1），被HCC细胞摄取后增强糖代谢。HCC细胞中增强的糖代谢反式激活HSCs，形成促肿瘤的纤维化微环境。HK1加速己糖胺生物合成途径，促进HCC细胞的N-糖基化修饰及TGF-β1分泌，进而持续激活HSCs。阻断该前馈循环可显著抑制HCC进展，提示潜在治疗策略。
Metabolic reprogramming in cancer: dysregulation of glucose, lipid, and amino acid pathways and therapeutic opportunities - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41806079/代谢重编程是癌症（包括肝细胞癌/HCC）的重要特征。癌细胞表现出葡萄糖和谷氨酰胺摄取增强、糖酵解增加、磷酸戊糖途径活性升高、新生脂肪生成以及氨基酸代谢改变。参与癌症代谢重编程的关键信号调节因子包括mTORC1、c-Myc、HIF-1α、ATF4、NRF2和SREBP1。该综述强调了代谢通路与协调代谢串扰的信号枢纽之间的互作关系。总结了具有开发潜力的代谢靶点及代谢导向治疗药物，包括处于临床试验阶段的TVB-2640和CB-839。当前挑战包括对正常组织的不良影响及代谢可塑性驱动的耐药性。创新策略涵盖联合疗法、耐药性克服、早期癌症检测、免疫代谢和代谢组学等领域。
Integrated multi-omics analysis reveals that MARCKS reprograms the immunosuppressive microenvironment to drive hepatocellular carcinoma progression - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41813922/MARCKS在肝细胞癌（HCC）组织中显著上调，与侵袭性特征和不良预后相关。整合多组学分析（批量转录组学、单细胞RNA测序、空间转录组学）揭示了MARCKS在HCC中的作用。MARCKS表达在肿瘤微环境中的髓系细胞中富集，促进免疫抑制。MARCKS增强JAK/STAT3信号通路和M2样巨噬细胞极化，有助于免疫逃逸。沉默MARCKS可减少STAT3磷酸化、抑制肿瘤生长并降低M2巨噬细胞极化。MARCKS被确定为克服HCC免疫抑制的潜在治疗靶点。