Optimal Timing for Oral Anticoagulant Discontinuation and Prognosis After Successful Catheter Ablation for Atrial Fibrillation - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41931079/房颤消融成功后，最佳口服抗凝药（OAC）停用时机尚不明确；本研究通过评估不良事件来确定最佳时机。对2,448例消融后患者的回顾性分析发现，血栓栓塞风险在4-5个月增加，而出血风险随OAC停用时间延长而降低。最佳停用点为8.1个月，通过平衡血栓栓塞和出血风险最大化净临床获益，且死亡率无显著差异。OAC在8.1个月停用与较高的血栓栓塞风险相关，但降低了出血风险，支持消融后进行个体化风险评估。
Bundgaard Syndrome as a Rare Cause of Diffuse ST-Segment Depression: The First Reported Case in Turkey - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41931097/Bundgaard综合征是一种罕见的显性遗传性心脏疾病，表现为广泛的非缺血性ST段压低，增加心律失常、心力衰竭和心源性猝死的风险。土耳其首次报道病例：一名41岁男性患者出现胸痛、弥漫性ST段压低、闪烁扫描正常、有猝死家族史，以及左前降支血流减慢，从而确诊。该患者接受了保守治疗，未植入心脏复律除颤器，强调了诊断和家族筛查对早期干预预防并发症的重要性。关键要点：对于持续存在的弥漫性ST段压低而无缺血的情况，应考虑Bundgaard综合征，这可能是恶性心律失常的前兆。
Microbiota-driven mechanisms in multisystem diseases: integrative evidence across cardiovascular, metabolic, neurological and autoimmune disorders - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41931118/人类微生物群是与宿主进行代谢、免疫和神经内分泌通信的关键生物系统。菌群失调，即微生物群的破坏，是引发和加剧多系统慢性疾病的基本因素。如短链脂肪酸、胆汁酸、TMAO和LPS等肠道衍生代谢物将微生物失衡与炎症、代谢问题、自身免疫和神经退行性变联系起来。菌群失调导致心血管疾病、代谢性疾病、神经系统疾病和自身免疫性疾病等多种病症。关键通路包括肠-脑轴、肠-肺轴和肠-肾轴，这些通路使肠道与远端器官之间能够进行双向免疫和代谢信号传递。新兴的干预疗法旨在通过饮食策略、益生菌、益生元、合生元、粪菌移植以及针对微生物群的药物来恢复微生物平衡。微生物群被定位为健康和疾病的核心调节器，为新的诊断和治疗创新提供了潜力。深化对宿主-微生物相互作用的理解对于开发基于微生物组的个性化策略以预防或治疗疾病至关重要。
2,6-Diaminopurine Induces ACTN3 Premature Termination Codon Readthrough - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41931225/ACTN3基因编码α-dystroglycan-3蛋白，该蛋白在快肌纤维中至关重要，常见的R577X无义突变会导致提前终止密码子。ACTN3 577XX纯合子个体缺乏α-dystroglycan-3蛋白，由于无义介导的mRNA降解，导致运动表现和肌肉质量下降。2,6-二氨基嘌呤（DAP）在低微摩尔浓度下诱导翻译通读提前终止密码子，恢复全长α-dystroglycan-3蛋白，无需抑制NMD。来自ACTN3 577X的全长α-dystroglycan-3形成的同源二聚体多于来自ACTN3 577R的，表明在人类中存在功能恢复的潜力。该研究强调DAP作为一种有前途的天然化合物用于治疗性通读，克服了高剂量氨基糖苷类药物的局限性。
Apolipoprotein E Mimetic Peptide CN-105 and Postoperative Delirium in Older Patients: The Phase 2 MARBLE Randomized Clinical Trial - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41931297/第二阶段MARBLE试验评估了载脂蛋白E模拟肽CN-105在减少老年人（60岁以上）术后谵妄和神经炎症方面的安全性和可行性。在这项三盲随机试验中，CN-105与安慰剂在186名接受非心脏或非颅内手术的患者中进行了比较。CN-105显示出与安慰剂相似的2级及以上不良事件发生率（76.6% vs 87.8%），但每位患者此类事件较少（中位数1 vs 2，P=0.03）。给药可行，两组中超过93%的剂量在计划时间90分钟内完成。术后谵妄发生率在CN-105组较低（19.3%）vs安慰剂组（26.5%），但差异无统计学意义（P=0.29）。与安慰剂相比，CN-105并未显著降低谵妄严重程度或脑脊液细胞因子水平的变化。试验结论认为CN-105安全可行，有必要进行第三阶段试验以进一步评估其在减少术后不良事件和谵妄方面的疗效。
Hyperthyroidism drives gout risk: A Mendelian randomization observational study - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41931314/该研究利用孟德尔随机化方法，探讨了甲状腺功能异常与痛风之间的因果关系。遗传预测的甲状腺功能亢进在英国生物银行和芬兰基因组队列中均显著增加了痛风风险。未发现甲状腺功能减退与痛风之间存在因果联系。双向分析排除了反向因果关系的可能性，敏感性测试支持结果稳健、无偏倚。研究结果表明，甲状腺功能亢进是痛风的独立风险因素，需要对受影响患者进行尿酸监测。
Copper supports regulatory T cell energetic state to sustain peripheral immune tolerance - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41931599/高能状态的调节性T细胞展现出更强的抑制功能。通过线粒体抑制剂筛选，铜螯合剂和离子载体被鉴定为调节T细胞能量状态的调控因子。TCR刺激和自身免疫条件会增加调节性T细胞中的不稳定铜含量。在鼠类调节性T细胞中，铜转运蛋白Slc31a1支持氧化磷酸化、NAD+/NADH稳态和组蛋白乙酰化。铜代谢确保能量生产和调节性T细胞功能，这对外周免疫耐受至关重要。铜离子载体埃莱克索莫能恢复调节性T细胞功能，表明其治疗自身免疫性疾病的潜力。
The longevity effects of reduced IGF-1 signaling depend on the stability of the mitochondrial genome - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41931604/降低IGF-1信号通路可延长哺乳动物寿命，并预防与年龄相关的疾病。在线粒体突变小鼠中，降低IGF-1信号通路并未延长寿命，长寿通路被阻断或削弱。IGF-1抑制的长寿益处取决于线粒体基因组完整性，突显其在衰老通路中的关键作用。这些发现揭示了衰老控制机制的层次结构，并强调保持线粒体基因组完整性的必要性。
Cryo-EM structures of human P2X2/3 heteromer channel reveal the structural basis of ligand selectivity - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41931608/人类P2X2/3异聚体在多种配体结合状态下的首次冷冻电镜结构揭示了其化学计量比（1:2与2:1）及不对称孔道组织特征。研究发现了异聚体特异性结构变化对ATP结合与门控机制的影响，为理解配体选择性提供了结构基础。吉法匹辛结合于保守的界面变构口袋，导致选择性差及因脱靶抑制P2X2/3引起的味觉相关副作用。坎利匹辛靶向P2X3特有的差异前庭位点，相比第一代拮抗剂实现了超万倍选择性与更佳耐受性。这些发现建立了P2X2/3组装与药物识别的结构框架，有助于理性设计选择性P2X调节剂以提升安全性与疗效。
Posttranscriptional reprogramming controls MASLD progression through chronic ER stress adaptation - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41931615/高脂饮食引发的慢性内质网应激推动了MASLD/MASH的进展。转录后调控，不仅仅是转录，控制了MASLD中约70%的基因表达变化。在正常饮食下，一部分含有次优密码子和短poly(A)尾的mRNA，在慢性内质网应激期间通过poly(A)尾延长被翻译激活。这些受调控的mRNA与细胞周期、免疫反应、纤维化及组织重塑相关，与小鼠和人类MASH的严重程度相关。该调控由3' UTR中的顺式元件介导，协调多聚腺苷化和去腺苷化过程。这种适应性转录后重编程的缺失会加重小鼠的肝损伤并增加肿瘤负荷。
Long-Term Exposure to Ambient Air Pollution and Incident Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Prospective Cohort Analysis of the UK Biobank - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41931746/该研究调查了英国生物银行参与者长期暴露于环境空气污染物（NO2、NOX、PM2.5、PM10）与肌萎缩侧索硬化（ALS）发病率之间的关系。未发现任何污染物与ALS风险存在显著关联，风险比接近1且置信区间包含1。分析包括敏感性检查、亚组分析和基因-环境交互作用测试，这些结果均支持不存在关联的结论。该大型前瞻性队列研究的结论表明，环境空气污染并非ALS发展的风险因素。
Translating ctDNA into cutaneous melanoma care: An international expert survey - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932032/国际专家调查显示，ctDNA对于检测微小残留病灶、监测复发以及在IV期黑色素瘤中具有最高价值。专家们认为ctDNA在早期复发检测和识别进展性疾病方面优于生物标志物S100和LDH。大多数专家（80%）同意ctDNA与影像学反应相关，82%支持将其纳入常规随访。在肿瘤负荷较高的紧急情况下，许多专家会在组织分析结果未出或无法获取时，根据ctDNA结果启动治疗。对于中枢神经系统病变，血液ctDNA的支持度较低，但66%的专家认为脑脊液ctDNA具有价值。中小型靶向组合检测和快速出结果的短周转时间是首选的实用方法。临床实施的主要障碍包括需要进行前瞻性试验、制定标准化指南和建立报销政策。总体而言，ctDNA被视为在特定黑色素瘤情境中的有益补充，但需进一步验证和建立框架以实现更广泛的应用。
The HIF-2 transcription factor mediates resistance to ferroptosis in pancreatic cancer - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932308/HIF-2转录因子在缺氧和肿瘤微环境液体条件下赋予胰腺癌铁死亡抗性。它通过系统Xc-和转硫途径酶（CBS、CTH）增强半胱氨酸摄取，促进谷胱甘肽生成，从而抵抗脂质过氧化。HIF-2还通过Parkin蛋白诱导线粒体自噬，减少线粒体活性氧并抑制铁死亡诱导因子。这一机制解释了尽管存在常见突变，KRAS突变型胰腺肿瘤仍表现出相对铁死亡抗性的原因。
Mechanosensory channels mediate ER Ca2+ transients to trigger assembly of autophagosome initiation sites for degradation of ER subdomains - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932312/应激条件如长期饥饿、胆固醇稳态失衡和高钙刺激会导致高钙内质网膜片区域的扩张，随后通过内质网自噬被降解。用于包裹内质网膜片的自噬体形成依赖于FAM134B和脂化的LC3，而自噬蛋白ATG14和ATG9在其中部分非必需。位于内质网的机械感受通道PIEZO1和TRPV1富集于高钙内质网膜片，介导钙瞬变，触发FIP200复合物的液-液相分离，从而启动内质网自噬。包裹高钙内质网膜片的自噬体膜直接由内质网重塑而成，这已通过电子显微镜和冷冻电子断层扫描技术证实。形成包裹高钙内质网亚区域的自噬体与非选择性自噬体采用了不同的机制。
Pre-adaptation of stem cell-derived islet organoids to hypoxia via zinc transportation inhibition drives angiogenesis - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932324/SC胰岛β细胞中锌过量导致氧化修饰，抑制AMPK活性并阻碍其功能。化学抑制锌转运可激活AMPK，增强SC胰岛的功能成熟和低氧抵抗能力。这种抑制促进HIF1A非依赖的VEGFA表达，促进内皮细胞整合和血管生成。在糖尿病动物模型中，该方法提高了低氧抵抗能力，加速血管生成，并改善了血糖控制。这些发现提出了一种策略，能够预适应SC胰岛应对应激，推动糖尿病治疗的再生医学进展。
Agonistic anti-CD40 antibody treatment converts resident regulatory T cells into activated type 1 effectors within the tumor microenvironment - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932343/抗CD40激动型抗体治疗减少胰腺导管腺癌中的调节性T细胞。这种减少通过CD40激活的树突状细胞及细胞因子如IL-12和IFN-γ实现。调节性T细胞丧失Foxp3表达，获得Th1样特征（如Tbet+ IFN-γ+）。治疗重组肿瘤微环境，将Treg和ExTreg细胞迁移至外围。ExTreg细胞表现出强烈的抗原驱动激活和抗肿瘤效应能力。
Robot-assisted versus conventional minimally invasive oesophagectomy for oesophageal squamous cell carcinoma (RAMIE): a multicentre, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932350/RAMIE试验是一项3期非劣效性研究，比较了机器人辅助食管切除术与胸腔镜食管切除术治疗食管鳞状细胞癌的效果。该研究在中国纳入362例患者，随机分为两组，中位随访时间为71.5个月。机器人辅助手术组的5年总生存率为69.4%，而胸腔镜手术组为56.2%，证实了非劣效性并提示了优越性。两组并发症发生率及中转开胸手术比例相似，各出现一例治疗相关死亡。
Microphthalmos, rudimentary iris tissue, fundal coloboma and anophthalmos in ectrodactyly ectodermal dysplasia cleft lip/palate syndrome - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932709/EEC综合征涉及爪状手/脚、外胚层发育不良和唇腭裂。完整三联征表现罕见，眼部受累较少报告。一病例表现为小眼球、原始虹膜组织、眼底缺损和无眼球。
Treatable traits in interstitial lung disease: towards precision medicine - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932834/目前ILD（间质性肺病）的药物治疗包括全身性糖皮质激素、类固醇节免疫抑制剂和抗纤维化药物，各自针对主要的生物学组分。治疗基于可治疗性特征方法，整合临床、实验室、影像学和病理学特征，使生物学与药物策略相匹配。急性炎症表现通常使用全身性糖皮质激素；慢性炎症性疾病则采用长期类固醇节免疫抑制治疗；进展性纤维化疾病接受抗纤维化治疗。新兴疗法如nerandomilast（一种具有抗纤维化/免疫调节作用的PDE4B抑制剂）正在引入，最近在美国获批。未来目标包括整合分子内型，以实现精准基础的ILD管理，解决当前方法中的知识空白。
Lactic acid drives NLRP3 inflammasome activation and caspase-1-like cytokine cleavage via intracellular acidification - PubMed11 days agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41932879/尼日利亚菌素或ATP等NLRP3激活剂通过乳酸脱氢酶途径触发巨噬细胞中乳酸的生成与外排。细胞内乳酸积累导致胞质酸化，促进NLRP3炎症小体活化，进而引发ASC斑点形成、caspase-1激活及IL-1β分泌。细胞外乳酸蓄积会损害乳酸外排，加剧细胞内酸化并放大炎症小体激活，该过程可通过细胞外环境碱化加以阻断。机制上，细胞内酸化诱导线粒体功能障碍、ROS生成及PKR磷酸化，通过并行途径促进PKR-NLRP3相互作用及炎症小体组装。独立于经典通路，乳酸通过模拟caspase-1活性直接切割pro-IL-1β和pro-IL-18成成熟形式，质谱分析证实其特异性作用于pro-IL-1β的Asp116位点。在小鼠脓毒症模型中，给予乳酸会加剧炎症反应、升高IL-1β水平、增加中性粒细胞浸润、引发低体温并降低生存率，凸显乳酸在促进炎症中的关键作用。