Identification of altered immune landscape at single-cell resolution in NSCLC brain metastasis and its association with poor immune checkpoint inhibitor responses - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41807427/非小细胞肺癌脑转移导致预后不良并降低免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效单细胞RNA测序揭示原发肿瘤与脑转移瘤的免疫微环境存在显著差异脑转移瘤呈现免疫抑制性重编程特征，包括HSP70高表达T细胞和PLTP��巨噬细胞记忆T细胞和cDC2样树突状细胞在脑转移灶中显著耗竭七基因脑转移免疫特征谱（BMIS）与ICI治疗反应及生存期相关BMIS可为肿瘤突变负荷提供补充信息以预测免疫治疗效果
AGPAT3 reshapes tumor cell vulnerability to IFNγ-mediated ferroptosis and enhances immunotherapy efficacy through lipid remodeling - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41807033/AGPAT3通过增强肿瘤细胞对IFNγ介导的铁死亡的敏感性发挥抑癌作用IFNγ激活IRF1信号通路进而上调AGPAT3表达，诱导脂质重塑脂质重塑增加多不饱和醚磷脂水平，从而提升铁死亡敏感性AGPAT3缺失会损害IFNγ介导的体外和体内肿瘤清除效应接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，AGPAT3高表达与更强的免疫激活和更长生存期相关IFNγ-IRF1-AGPAT3信号轴是通过促进铁死亡实现抗肿瘤的关键机制将铁死亡驱动模型预测与AGPAT3靶向治疗相结合可能提升免疫检查点抑制剂疗效
Spatial single-cell proteotyping reveals immunotherapy-resistant features within the complex tumor microenvironment of metastatic NSCLC - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41805727/靶向PD-1轴的免疫检查点抑制剂（ICIs）已改变转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）治疗格局，但疾病进展仍是难题。研究纳入103例mNSCLC患者（81例接受ICI治疗），采用单细胞空间图谱分析肿瘤微环境（TME）。仅CD8+ T细胞（肿瘤浸润淋巴细胞TILs）与ICI疗效相关，凸显其与癌细胞相互作用的关键性。CD39/CD103/Ki-67阳性TILs被鉴定为耗竭但具功能性的肿瘤反应性CD8+ T细胞。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和癌症相关成纤维细胞是独立不良预后因素。癌细胞高表达CD73可能通过M2-TAM积聚和异常血管生成导致EGFR/ALK致癌基因阳性NSCLC产生ICI耐受。该发现有助于制定针对ICI治疗mNSCLC的精准治疗策略。
Impact of proton pump inhibitors on immunotherapy is modulated by prior chemotherapy and linked to gut microbiome-immune cell signatures - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41801404/质子泵抑制剂（PPIs）被广泛使用，并与肠道菌群改变相关，进而影响免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。在接受ICI治疗的晚期癌症患者中，PPI使用与较短的总生存期（OS）相关，尤其在黑色素瘤患者中更为显著。该研究通过分析黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌患者的粪便及血液样本，评估了菌群和免疫细胞的变化。研究结果表明，PPI可能通过改变菌群对免疫治疗效果产生负面影响。该研究强调了在癌症治疗策略中综合考虑菌群状态和合并用药的重要性。
Allicin inhibits PD-L1 through the IL-6/JAK2/STAT3 pathway to suppress immune evasion in osteosarcoma - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41798950/大蒜素通过IL-6/JAK2/STAT3通路抑制PD-L1表达以阻断骨肉瘤免疫逃逸研究通过GEO数据库进行基因筛选，并借助KEGG和GO分析鉴定出IL-6/JAK2/STAT3/PDL1通路用大蒜素（12.5、25、50 μmol/L）处理的HOS人骨肉瘤细胞系和K7M2小鼠骨肉瘤细胞系显示生长、迁移和侵袭能力下降Western Blot证实大蒜素处理后的细胞中IL-6/JAK2/STAT3通路及PD-L1表达下调Balb/c小鼠体内实验显示CD4+和CD8+ T细胞增多，IFN-γ和颗粒酶B水平升高，肿瘤免疫逃逸减弱大蒜素可改善肿瘤微环境并抑制免疫逃逸，提示其作为免疫治疗辅助剂的潜力
Cryoablation Activates the cGAS-STING-CXCL10 Axis in Macrophages to Enhance Anti-Tumor Immunity in NSCLC - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41818612/与热消融相比，冷冻消融在免疫治疗后存在寡残留病灶的非小细胞肺癌患者中显示出更优的无进展生存期单细胞RNA测序显示冷冻消融联合抗PD-1治疗比热消融更能扩增CXCL10+巨噬细胞群阻断CXCR3及抑制T细胞从淋巴结外迁会消除系统性抗肿瘤疗效冷冻消融释放的肿瘤DNA被巨噬细胞摄取，激活cGAS-STING通路并增加CXCL10+巨噬细胞及其分泌CXCL10+巨噬细胞与CXCR3+T细胞是冷冻消融诱导晚期非小细胞肺癌系统性抗肿瘤免疫的关键介质
Facile induction of immune tolerance by an interleukin-2-TGFβ surrogate agonist - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41813890/CD4+调节性T细胞（Treg细胞）对免疫耐受至关重要。外周诱导的Treg细胞（pTreg细胞）通过拓宽Treg细胞反应性来补充胸腺来源的Treg细胞。TGFβ和IL-2在体外能协同促进功能性pTreg细胞的发育，但它们在体内的联合作用尚未被充分挖掘。研究人员设计了一种IL-2-TGFβ'替代'共激动剂，采用IL-2与低亲和力TGFβ模拟激动剂之间的单链融合蛋白结构。该IL-2-TGFβ替代物能同时激活表达IL-2受体的T细胞中的IL-2-STAT5和TGFβ-SMAD2/3信号通路。在小鼠体内，这种替代激动剂能强力诱导抗原特异性、功能稳定且长效的pTreg细胞。被诱导的pTreg细胞呈现高表达RORγt的效应样状态，可有效迁移并抑制肠道炎症。该激动剂治疗能有效抑制过敏性炎症和自身免疫性神经炎症模型中的免疫激活。本研究提出了一种在体内诱导抗原特异性pTreg细胞的策略，为炎症性疾病、过敏和自身免疫疾病建立免疫耐受提供了新思路。
Peritumoural adipose tissue promotes ferroptosis resistance by 3-hydroxykynurenine-mediated suppression of ferritinophagy - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41813885/瘤周脂肪组织(PAT)通过促进铁死亡抵抗性导致癌症治疗耐药PAT通过犬尿氨酸(KYN)介导上调铁蛋白(FTH1/FTL)并隔离细胞内铁KYN代谢为3-羟基犬尿氨酸后结合NCOA4，抑制铁蛋白自噬并阻止铁蛋白降解在小鼠模型中，KYN通路抑制联合PD-1阻断可抑制肿瘤进展该研究揭示了PAT-KYN-铁蛋白自噬轴作为增强PAT相关肿瘤免疫治疗的靶点
FYN/LCK kinase balance as a metabolic switch orchestrates progenitor exhausted T Cell differentiation in hepatocellular carcinoma - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41812035/FYN/LCK激酶平衡在肝细胞癌（HCC）中作为祖细胞耗竭T细胞（Tpex）分化的代谢开关FYN被鉴定为免疫检查点阻断（ICB）应答者中Tpex细胞的标志物FYN缺失导致LCK过度激活，在高亲和力抗原刺激下引发CD8+ T细胞终末耗竭LCK过度激活通过增强糖酵解和损害线粒体功能破坏Tpex细胞的代谢稳态抑制LCK可恢复FYN活性、改善线粒体适应性并维持Tpex细胞的干性在临床前HCC模型中，T细胞扩增期间的短暂LCK抑制可增强过继细胞疗法疗效抗PD1治疗前预防性使用低剂量LCK抑制剂可扩增Tpex细胞、减少终末耗竭并改善预后调控FYN/LCK平衡是克服HCC免疫治疗耐药性的潜在策略
Multi-omics study on tumor-associated macrophages remodeling the tumor microenvironment via the CXCL5-CXCR2 axis to drive immune escape in bladder cancer - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41811476/PD-1/L1抑制剂可改善晚期膀胱癌预后，但缓解率仍低于25%肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和趋化因子在肿瘤微环境（TME）中起关键作用，影响肿瘤进展和免疫治疗效果M2型巨噬细胞与膀胱癌更高的临床分期及免疫治疗耐药性相关CXCL5+ TAMs与患者总生存期较差但免疫治疗反应较好相关，而FOLR2+ TAMs则与生存期差及免疫治疗耐药相关CXCL5-CXCR2-NF-κB轴通过促进PD-L1表达、形成免疫抑制性TME，驱动膀胱癌细胞迁移、增殖和转移该信号轴还增强巨噬细胞中IDO1的表达，并提升免疫治疗效果CXCL5-CXCR2轴介导膀胱癌细胞与巨噬细胞的串扰，促进肿瘤生长、免疫逃逸和顺铂耐药肿瘤细胞诱导巨噬细胞极化并重塑免疫抑制性TME
Prednisolone modulates CD8⁺ and regulatory T-cell activity to dampen response to immune checkpoint inhibitor therapy in melanoma - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41807927/泼尼松龙影响CD8+和调节性T细胞活性，降低黑色素瘤中免疫检查点抑制剂（ICI）疗法的有效性。全身性泼尼松龙在抗CTLA4和抗PD1治疗后使用时，会削弱肿瘤控制效果，在某些情况下延缓疾病进展。泼尼松龙抑制CD8+效应T细胞活化，同时扩增调节性T细胞，改变Treg与CD8+效应细胞的比例。该治疗会减弱细胞毒性T细胞功能，并阻断早期ICI介导的细胞因子诱导。尽管存在早期免疫抑制效应，但长期的肿瘤特异性记忆反应仍保持完整。该研究强调了在ICI治疗期间引入皮质类固醇的时机和背景的重要性。
The promises and challenges of neoantigen cancer vaccines - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41807825/新抗原癌症疫苗利用基因组测序和改进的HLA表位预测技术推动临床研发早期试验显示新抗原疫苗可诱导持续数十年的长效T细胞免疫mRNA疫苗最初用于癌症治疗，其高效性和可扩展生产能力（如新冠疫苗所示）展现出巨大潜力最佳疫苗平台和递送策略尚未明确，脂质体配方可能增强免疫原性本文综述了新抗原疫苗的现状与未来进展，重点探讨临床转化成果与发展机遇
Icaritin Sensitizes Hepatocellular Carcinoma to PD-L1 Therapy by NQO1-Dependent Ferroptosis Induction - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41806164/淫羊藿素通过诱导NQO1依赖性铁死亡使肝细胞癌（HCC）对PD-L1治疗敏感该研究揭示了淫羊藿素通过NQO1通路诱导铁死亡的机制，影响ROS、GPX4和FTH1标志物淫羊藿素促进NK细胞浸润并减少癌症相关成纤维细胞（CAFs），重塑肿瘤微环境（TME）淫羊藿素与抗PD-L1联合治疗显示增强的肿瘤抑制效果且未增加毒性研究结果支持淫羊藿素在铁死亡和NK细胞激活方面的双重作用对HCC免疫治疗的潜力
Overcoming claudin family homology: discovery of ARC101, a highly potent CLDN6-specific T-cell engager with a novel CD3 binder for ovarian adenocarcinoma - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41804857/ARC101是一种高效且特异性的CLDN6靶向T细胞衔接器，其采用新型CD3结合结构域，专用于治疗卵巢腺癌。CLDN6是一种癌胚性紧密连接蛋白，在健康组织中表达极低，但在卵巢恶性肿瘤中显著上调。ARC101采用天然来源的CLDN6结合域，对CLDN9及其他人类膜蛋白无交叉反应性。ARC101中创新的构象型CD3结合域可强力激活T细胞，介导对CLDN6阳性肿瘤细胞的细胞毒性作用。ARC101展现出优异的药代动力学特征、低免疫刺激反应及稳健的理化性质。ARC101是一种差异化的CLDN6特异性双抗免疫疗法，具有卓越的肿瘤选择性和经优化的T细胞激活功能。
AND logic nanoparticle for precision immunotherapy of metastatic cancers - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41803437/AND门控纳米颗粒激活STING通路用于转移性癌症的免疫治疗需酸性pH和缺氧信号以区分肿瘤与正常组织在免疫冷肿瘤模型中显著减轻转移负荷且全身毒性极小STING通路在I型树突状细胞的激活可驱动CD8+T细胞启动与浸润与免疫检查点抑制剂联用产生协同增效作用为转移性癌症提供安全有效的治疗新策略
Disrupting USP14-mediated PARP1 dynamics reinstates MIC-A/B-driven antigen-independent CD8+ T cell killing in glioma - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41824572/抗原缺失是胶质瘤免疫治疗的主要耐药机制。MIC-A/B作为应激诱导配体可激活免疫细胞上的NKG2D受体，但其在胶质瘤中的表达下调机制尚不明确。通过小鼠胶质瘤模型去泛素化酶筛选，发现USP14是调控MIC-A/B的关键因子。USP14通过K63连接的去泛素化作用稳定PARP1，从而减少NFIL3转录因子与MIC-A/B启动子的结合。抑制USP14能以MIC-A/B-NKG2D依赖性、抗原非依赖性的方式激活CD8+ T细胞。USP14抑制剂联合PD1阻断可增强抗肿瘤免疫应答并延长胶质瘤生存期。临床数据显示，胶质瘤中USP14过表达与PARP1水平升高及CD8+ T细胞功能失调性浸润相关。
Camrelizumab plus CAPOX with camrelizumab based maintenance versus CAPOX alone as initial treatment for gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: randomised phase 3 trial - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41819560/卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案序贯卡瑞利珠单抗维持治疗相比单独使用CAPOX方案，在HER2阴性胃或胃食管交界处腺癌患者中展现出更长的总生存期。该研究是一项在中国75家医院开展的随机3期临床试验，共纳入885名成年患者。主要终点为PD-L1阳性人群和总体人群的总生存期，两组均观察到显著改善。在卡瑞利珠单抗维持治疗基础上加用阿帕替尼未显示额外生存获益，但≥3级不良事件发生率更高。与单独CAPOX组（45.3%）相比，卡瑞利珠单抗联合CAPOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组（67.9%）治疗相关不良事件发生率更高。
Dual regulation of CXCR6+CD8+ T cells modulates cytotoxic and exhaustion-associated programs during prostate cancer progression - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41819547/前列腺癌（PCa）在免疫学上属于'冷'肿瘤，效应T细胞有限且对免疫检查点阻断反应不佳。CXCR6+CD8+ T细胞具有高度细胞毒性，但其在前列腺癌中的作用尚不明确。研究采用单细胞RNA测序和免疫荧光技术分析前列腺癌中的CXCR6+CD8+ T细胞。CXCR6+CD8+ T细胞数量随前列腺癌Gleason评分（GS）升高而减少。M1型巨噬细胞分泌CXCL16，可维持肿瘤内CXCR6+CD8+ T细胞的存在。晚期肿瘤中M1型巨噬细胞的缺失导致CXCR6+CD8+ T细胞耗竭。CXCR6+CD8+ T细胞是抗肿瘤免疫的关键，其耗竭会加速肿瘤生长。FOXO1-KLF2轴通过转录抑制CXCR6的表达。IL-10-STAT3信号通路上调FOXO1和KLF2，抑制CXCR6并削弱细胞毒性。药物抑制FOXO1可促进CXCR6+CD8+ T细胞扩增，并与抗PD-1疗法产生协同效应。靶向FOXO1或IL-10可能恢复CXCR6+CD8+ T细胞免疫功能，改善前列腺癌免疫治疗效果。
Pembrolizumab With or Without Lenvatinib as First-Line Therapy for Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Phase III LEAP-010 Study - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41818638/LEAP-010研究评估了帕博利珠单抗联合或不联合仑伐替尼作为复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）一线治疗的疗效。该研究是一项III期、随机、安慰剂对照、双盲试验，共纳入511例PD-L1 CPS≥1的R/M HNSCC患者。受试者接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗或安慰剂联合帕博利珠单抗治疗，最长35个周期。主要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。首次中期分析显示，仑伐替尼联合组中位PFS为6.2个月，显著优于安慰剂组的2.8个月（HR 0.64）。仑伐替尼联合组的ORR显著更高（46.1% vs 安慰剂组25.4%）。第二次中期分析中，仑伐替尼联合组中位OS为15.0个月，安慰剂组为17.9个月（HR 1.15）。仑伐替尼联合组3-4级不良事件发生率更高（66.9% vs 安慰剂组38.3%）。该联合方案改善了ORR和PFS但未改善OS，安全性特征与既往发表数据一致。
A CD138+ tumor-associated macrophage-Siglec-F+ neutrophil feedforward loop promotes immune evasion in pancreatic cancer - PubMed2 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41818263/鉴定CD138+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是胰腺导管腺癌（PDAC）免疫逃逸的关键参与者CD138+ TAMs在IL-34-多配体蛋白聚糖-1和PGE2-EP2信号驱动下，于PDAC患者及小鼠模型中扩增这些TAMs与免疫抑制性Siglec-F+中性粒细胞形成前馈循环，促进免疫逃逸和疾病进展使用抗IL-34中和抗体靶向CD138+ TAMs（尤其联合抗PD-1治疗）可抑制PDAC进展提出联合阻断IL-34-多配体蛋白聚糖-1信号与抗PD-1免疫疗法的PDAC治疗新策略