Drug development in systemic sclerosis: novel therapeutics to watch - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41721703/系统性硬化症（SSc）被理解为免疫失调、纤维化和血管病变的三联征。近期药物开发主要聚焦于针对免疫失调、纤维化和血管损伤的新型疗法。关键进展包括细胞免疫疗法、双特异性抗体和下一代小分子药物。当前治疗策略不仅针对适应性免疫靶点，更直接调控先天免疫系统。要实现成功的疾病修饰治疗，需同步阻断炎症反应、纤维化和血管损伤进程。本综述重点阐述了影响SSc药物研发管线的临床前及转化医学证据。
HOXD13-mediated immune crosstalk between cancer cells and tumor-associated macrophages drives colorectal cancer progression - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41735002/HOXD13在结直肠癌（CRC）中表达上调，尤其在转移病例中更为显著，并与较差的临床预后相关。HOXD13通过诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2型极化并抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫作用，促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成。从机制上看，HOXD13在CRC细胞中转录上调双调蛋白（AREG）和配对免疫球蛋白样2型受体α（PILRA）的表达。M2型极化的TAMs释放转化生长因子β1（TGF-β1），后者通过Smad2/3信号通路进一步增强CRC细胞中HOXD13的表达，形成自我强化的免疫抑制循环。联合抑制AREG和程序性死亡配体1（PD-L1）可阻断这种细胞间对话，恢复抗肿瘤免疫并抑制CRC进展。靶向HOXD13信号轴可能成为改善CRC免疫治疗应答的潜在策略。
Cardiotoxicity of T cell immunotherapies - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41730987/T细胞免疫疗法（包括CAR-T细胞疗法、双特异性抗体、T细胞受体工程化T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞）正在成为新型癌症治疗手段。由于T细胞激活引发的细胞因子释放综合征(CRS)，可能导致心律失常、心肌梗死和心力衰竭等心血管毒性反应。在重度CRS患者中，心血管事件发生率高达20%。本综述总结了T细胞疗法相关CRS及其心脏毒性的发生机制、流行病学特征和临床管理策略。深入理解CAR-T细胞疗法等T细胞治疗技术，对预防和管理相关心血管不良事件至关重要。
Pre-treatment endocrine-nutritional signatures predict clinical benefit from PD-1/PD-L1 blockade in hematologic malignancies - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41726000/治疗前内分泌-营养特征可预测PD-1/PD-L1阻断剂在血液系统恶性肿瘤中的临床获益PD-1/PD-L1抑制剂在经典霍奇金淋巴瘤(cHL)和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)中疗效显著，但在多发性骨髓瘤和白血病中效果有限激素失调（如皮质醇、甲状腺激素、性类固醇）和营养状态（如维生素D、锌）通过调节T细胞耗竭和肿瘤微环境动态影响免疫治疗效果皮质醇增多症、甲状腺功能减退、胰岛素抵抗、维生素D缺乏和低白蛋白血症与较差的免疫治疗效果相关，而甲状腺免疫相关不良事件和适度肥胖可能预示治疗获益格拉斯哥预后评分和预后营养指数等综合特征具有更优的预后价值，可通过靶向干预提升免疫治疗疗效机制研究表明这些内分泌-营养因素通过mTOR/IFN-γ通路和微生物组调节产生协同作用，为个性化免疫治疗提供潜在策略
Rational design of immune gene therapy combinations via in vivo CRISPR activation screen of tumor microenvironment modulators - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41747251/通过体内CRISPR激活筛选肿瘤微环境调节因子，合理设计免疫基因联合疗法。靶向肿瘤微环境的体内CRISPR激活（CRISPRa）筛选鉴定出促进抗肿瘤免疫的关键因子。多基因协同激活（APCM）通过改善抗原呈递、T细胞增殖、共刺激和迁移增强抗肿瘤应答。筛选出的顶级免疫刺激候选因子：CD80、TNFSF14、CXCL10、TNFSF18、TNFSF9和IFNG。优化治疗组合：TNFSF9（4-1BBL）+ IFNG + IL12B（4II）。AAV-4II载体可增强抗原呈递、T细胞活化、增殖、细胞毒性及肿瘤浸润能力。AAV-4II预处理肿瘤微环境能协同CAR-T和TCR-T疗法，抑制原发性和转移性实体瘤。靶向肿瘤微环境的CRISPRa筛选技术加速了实体瘤免疫基因联合疗法的开发进程。
A tumor-promoting inflammatory SPP1+ macrophage-IL-6-CRP axis drives immune dysfunction in bladder cancer - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41747249/免疫检查点阻断（ICB）疗法彻底改变了膀胱尿路上皮癌（UC）的治疗格局，但总体响应率仍有限。炎症反应驱动疾病进展和治疗抵抗，其中巨噬细胞对肿瘤微环境（TME）具有重要调控作用。血液C反应蛋白（CRP）升高与UC不良预后相关，但其与TME的关联机制此前不明。研究发现接受ICB治疗的患者中，血浆IL-6和CRP水平升高与肿瘤组织巨噬细胞浸润增加显著相关。单细胞RNA测序显示：高血浆IL-6患者的TME中富含具有免疫抑制功能的SPP1+巨噬细胞亚群。机制上，SPP1+巨噬细胞通过IL-6信号通路抑制T细胞活性，而CXCL9+巨噬细胞则促进T细胞活化。该研究首次揭示了全身性炎症与局部免疫功能障碍的关联，并鉴定出导致ICB耐药的巨噬细胞驱动轴。
A Circulating GPNMB-Based Multimodal Model Integrates Tumor-Immune Crosstalk to Predict Immunotherapy Response in Esophageal Cancer - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41747244/新辅助免疫治疗可改善食管鳞状细胞癌（ESCC）预后，但约70%患者无应答。血浆蛋白质组学分析发现，无应答者中可溶性糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（sGPNMB）显著升高。sGPNMB通过SDC4-CD148轴抑制CD8+ T细胞受体（TCR）信号传导，导致T细胞耗竭。癌症相关成纤维细胞-上皮细胞（CAF-Epi）微环境促进肿瘤细胞SOX2上调，从而转录激活GPNMB表达。人源化PDX模型中循环GPNMB水平可预测PD-1阻断疗效，且抑制GPNMB与治疗产生协同效应。结合血浆GPNMB水平、CAF-Epi微环境检测和临床病理特征的多模态模型，可精准预测免疫治疗应答及生存期。
First-Line Tislelizumab Plus Chemotherapy for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Cancer: Three-Year Follow-Up of the Phase 3 RATIONALE-309 Randomized Clinical Trial - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41746630/替雷利珠单抗联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌（NPC）相比安慰剂联合化疗显著改善了无进展生存期（PFS）替雷利珠单抗组中位PFS为9.6个月，安慰剂组为7.4个月（风险比HR 0.53）替雷利珠单抗组中位总生存期（OS）达45.3个月，安慰剂组为31.8个月（HR 0.73）在B细胞基因高表达患者中观察到更显著的OS获益（HR 0.41）治疗相关不良事件常见但可控，替雷利珠单抗组免疫介导事件发生率更高本研究支持替雷利珠单抗联合化疗作为复发或转移性鼻咽癌的一线治疗方案
Specific depletion of TIGIThigh CD226- clonally expanded intratumoral Tregs defines safe and effective TIGIT targeting - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41735000/由于疗效不足，TIGIT阻断临床项目已被终止，亟需开发新策略。多组学分析揭示TIGIT高表达CD226-的克隆扩增肿瘤内Treg细胞是阻碍TIGIT靶向治疗有效性的主要屏障。抗TIGIT抗体（特别是αTIGIT-IgG1-ADCC）能特异性清除TIGIT高表达CD226-的Treg细胞，从而提升抗肿瘤疗效。清除这类Treg细胞可解除对干细胞样CD4+ T细胞的抑制，促进其分化为Th1效应细胞。Th1细胞分泌的IFN-γ能增强CD8+ T细胞功能，这与非小细胞肺癌患者更好的免疫治疗响应相关。靶向清除克隆扩增的肿瘤内Treg细胞对最大化αTIGIT疗法的治疗潜力具有关键意义。
The path forward for T cell engagers in patients with prostate cancer - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41734994/T细胞衔接器（TCEs）通过募集T细胞至肿瘤微环境（TME）诱导抗肿瘤免疫反应TCEs在转移性去势抵抗性前列腺癌中展现出显著临床应答，目前处于III期临床试验阶段本文综述了靶向CD3和CD28的TCEs作用机制及其在前列腺癌领域的临床研发进展提出创新临床试验方案以评估疗效/毒性，开发预测性生物标志物、联合策略及毒性管理措施旨在为致死性前列腺癌患者提供广泛的临床获益
Tertiary lymphoid structures correlate with reduced recurrence risk and enhanced antitumor immunity in esophageal squamous cell carcinoma with pathologic non-complete response to neoadjuvant chemoimmu3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41736069/三级淋巴结构（TLS）的存在与食管鳞癌（ESCC）患者对新辅助 chemoimmunotherapy 非完全缓解后的较低复发风险和较好生存率相关。TLS阳性患者显示出对免疫治疗敏感的免疫细胞亚群富集，表现为高活化状态和低耗竭状态。研究发现肿瘤反应性T细胞与B细胞及抗原呈递细胞在TLS中共定位，表明存在强效的相互作用潜力。TLS的存在与免疫细胞协同作用增强、活化及成熟度提升相关，提示其在抗肿瘤免疫中起重要作用。TLS状态是非病理完全缓解（non-pCR）ESCC患者术后复发的独立预测因子。
Engineering macrophages for effective and safe targeting of CD47 cancer cells in the tumor microenvironment - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41734999/肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境(TME)中发挥关键作用，同时影响先天性和适应性免疫应答。巨噬细胞可通过吞噬作用、杀肿瘤活性和适应性免疫增强抗肿瘤治疗，但其抑制性受体可能限制疗效。嵌合抗原受体(CAR)巨噬细胞疗法前景广阔，杜氏团队开发的pArg1-CD47 CAR-Mφ实现了TME特异性激活，克服了SIRPα抑制作用。乳腺癌和胃癌的临床前模型显示，该疗法在显著消退肿瘤的同时对红细胞仅有轻微毒性。将巨噬细胞工程疗法从小鼠模型转化到人类临床应用仍具挑战，但为实体瘤治疗提供了安全有效的潜在方案。
Real-world outcomes of immunotherapy discontinuation at two years in advanced non-small cell lung cancer: Final results of the I-STOP study - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41734479/I-STOP研究评估了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疾病控制患者在24个月后停用或继续使用免疫检查点抑制剂（ICIs）的结局。在173名患者中，16.2%在24个月时停用ICIs。停药组与继续治疗组的总生存期（OS）无显著差异。停药组的无进展生存期（PFS）更短（35.6个月 vs 继续治疗组未达到）。PD-L1≤50%、存在脑转移、ECOG PS≥1或KRAS突变患者停药后进展风险更高。ICIs再挑战的缓解率达62.5%，3-4级晚期免疫相关事件罕见（3.5%）。对于获得持久疾病控制的患者，24个月停用ICIs总体安全，但部分亚组可能受益于持续治疗。
Sequential or upfront triple combination with durvalumab, tremelimumab, and bevacizumab for patients with unresectable hepatocellular carcinoma: the MONTBLANC trial protocol (AIO-HEP-0325/ass) - PubMe3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41732658/MONTBLANC试验研究了使用度伐利尤单抗、替西木单抗和贝伐珠单抗三联疗法治疗不可切除肝细胞癌（HCC）的效果。这项II期随机开放标签研究比较了三联药物初始疗法与序贯双药疗法（度伐利尤单抗+替西木单抗）进展后加用贝伐珠单抗的差异。主要终点是总体缓解率；次要终点包括总生存期、无进展生存期、安全性和患者报告结局。该研究旨在提高晚期HCC的疗效，目前免疫检查点抑制剂疗法仅对部分患者有效。试验已获得伦理批准，并遵循《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》标准。试验已在ClinicalTrials.gov（NCT05844046）和欧盟临床试验注册平台（2022-001201-48）注册。
The Role of HER2 and RANK in Breast Cancer and New Therapeutic Approaches With Denosumab, Anti-HER2 Antibodies and Immunotherapy - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41731687/HER2阳性乳腺癌相比HER2阴性肿瘤表现出更高的RANK表达水平三靶点联合疗法（地诺单抗+帕妥珠单抗+曲妥珠单抗）可显著提高RANK+/HER2+患者的无进展生存期小鼠模型显示，三靶点联合用药方案能显著降低肿瘤体积和重量STAT3在HER2阴性组织中表达升高，而mTOR在HER2阴性样本中的表达高于HER2阳性组在三靶点疗法基础上加入免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）可进一步降低HER2+乳腺癌细胞活力RANK-RANKL信号轴在肿瘤生长和免疫调控中起关键作用
Exploratory biomarkers for oxaliplatin-induced nivolumab responsiveness in metastatic microsatellite-stable colorectal cancer - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41731117/METIMMOX试验评估了奥沙利铂化疗与纳武利尤单抗交替治疗转移性微卫星稳定型结直肠癌的疗效。TMB≥9或BRAF-V600E突变患者的中位无进展生存期达19.8个月，显著优于其他患者。当TMB≥9或BRAF-V600E突变同时伴有正常C反应蛋白水平时，中位无进展生存期可延长至35.0个月。研究建议将TMB、BRAF状态和全身炎症反应作为预测免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物。该试验已通过伦理委员会审批，并严格遵循《药物临床试验质量管理规范》和《赫尔辛基宣言》实施。
Researchers praise 'stunning' results of new prostate cancer treatment3 months agohttps://www.theguardian.com/society/2026/feb/28/researchers-praise-stunning-resu...新型免疫治疗药物VIR-5500通过使部分患者肿瘤缩小，在治疗晚期前列腺癌方面展现出前景前列腺癌是全球男性最高发的癌症，每年约150万例新确诊病例VIR-5500是一种仅会在肿瘤内部激活的T细胞衔接器，可最大限度减少副作用并降低给药频率一期临床试验显示88%患者仅出现轻微副作用，同时观察到前列腺特异性抗原(PSA)水平显著下降11名可测量肿瘤患者中，5人出现肿瘤缩小，其中1例患者肝脏病灶完全消失专家强调需在包括不同族裔群体在内的更大范围试验中验证该药物的有效性与安全性这些尚未经过同行评议的研究结果在重要肿瘤学研讨会上发布，引发了医学界的热烈关注
Patient-Derived Lymphoma Spheroids Reveal Predictive Markers of Glofitamab Resistance in Relapsed/Refractory B-NHL - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41746860/研究聚焦于识别复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(R/R B-NHL)患者对glofitamab耐药的预测性标志物使用来自39例R/R B-NHL样本的患者源性淋巴瘤球体(PDLS)评估glofitamab的离体治疗反应对glofitamab高应答者的CD8+ T细胞具有更强的细胞毒性和激活特征低应答者表现出耗竭型CD8+ T细胞富集，伴随TIGIT、LAG3和PD1等标志物表达低应答者同时存在功能性CD4+滤泡辅助T细胞(Tfh)升高，通过IL21和CXCL13信号通路促进恶性B细胞存活48例R/R B-NHL患者治疗前RNA测序数据证实，高Tfh丰度与glofitamab疗效差相关抗TIGIT联合治疗增强glofitamab对低应答者的疗效，Tfh细胞耗竭可增加B细胞清除CD8+ T细胞耗竭和活化Tfh细胞是glofitamab耐药的关键因素该发现支持将这些标志物作为患者筛选和未来联合治疗的预测性生物标志物
Lactate metabolism and protein lactylation in cancer - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41746580/乳酸化是一种将代谢与癌症基因调控相联系的翻译后修饰乳酸衍生的乳酸化修饰通过影响组蛋白和非组蛋白，调控转录过程与细胞信号传导乳酸化通过调节免疫细胞功能促进肿瘤增殖、转移、治疗抵抗及免疫逃逸其调控机制涉及'书写酶'(如p300)、'擦除酶'(如HDACs、SIRT3)及转运蛋白(如MCT1/4)靶向乳酸化可增强免疫治疗(如检查点抑制剂、CAR-T)和化疗效果关键挑战包括修饰特异性、肿瘤依赖性及临床生物标志物的缺乏未来研究需采用多组学方法优化治疗靶点
Fungal-derived cellobiose metabolic pathway fuels T cells to bypass intratumoral glucose competition - PubMed3 months agohttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41742411/真菌来源的纤维二糖代谢途径帮助T细胞绕过肿瘤中的葡萄糖竞争携带真菌蛋白的工程化T细胞可摄取并将纤维二糖水解为葡萄糖补充纤维二糖能恢复葡萄糖匮乏环境下T细胞的活力、增殖和细胞毒性等功能改造后的T细胞（含CAR-T细胞）表现出更强的肿瘤抑制效果和生存期延长该策略有望增强癌症免疫治疗，并助力多种疾病中葡萄糖代谢的研究